169320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-oxa-prosztánsav-származékok előállítására
9 169320 10 termék 15% etil-acetát tartalmú n-heptánnal oldódott le az oszlopról. így 3,15 g analitikailag tiszta 2-(6'-karbometoxihexil)-furán-3-karbaldehidhez (VIII) jutottunk. Infravörös színkép (film): i>(=CH) 3140-3120, rtX) 1735, 1680, !>C-C 1580 cm" 1. Magmágneses rezonancia spektrum (CC14 ), ŐCHO 10,7 (1 H, s), SH-5 7,4 (1 H, d, J = 2Hz), 6H-4 6,75 (1 H, d, J = 2 Hz), ŐOCH3 3,65 (3 H, s), ÔH-1' 3,0 (2 H, t, J = 7Hz), 5H-6' 2,25 (2 H, t, J = 7 Hz), ÔH-2',3',4',5' 1,9- 1,1 (8 H, m) ppm. Tömegspektrum: Molekulasúly: 238. A jellemző ionok tömegszáma (m/e): 238, 207, 206, 178, 123, 121, 110, 109. f) 9-Oxa-15-oxo-proszta-8( 12), 10,13-transz-triénsav-metilészter (la) 3,05 g 2-(6'-karbometoxihexil)-furán-3-karbaldehidet (VIII) és 12 g 2-oxo-heptilidén-trifenil-foszforánt 25 ml széntetrakloridban oldottunk. A reakcióelegyet nitrogériáramban 40 C -on kevertük 24 órán át. Ezalatt a 2-(6'-karbometoxihexil)-furán-3-karbaldehid (VIII) teljesen átalakult 9-oxa-15--o xo-proszta-8( 12),10,13-transz-triénsav-metilészterré (la), melyet a reakció során keletkező trifenil-foszfin-oxidtól és a feleslegben visszamaradt 2-oxo-heptilidén-trifenil-foszforántól oszlopkromatográfiás módszerrel választottunk el. Az elválasztáshoz 250 g kovasavból (Reachim, szovjet gyártmány) készített oszlopot használtunk. Az elúciót növekvő etil-acetát tartalmú n-heptáh : etil-acetát elegyekkel végeztük. A termék 8% etil-acetát tartalmú n-heptánnal oldódott le az oszlopról. így 3,1 g analitikailag tiszta 9-oxo-proszta-8(12),10,13-transz-triénsav-metilésztert (la) kaptunk. Infravörös színkép (film): i<=CH) 3140-3110, i£=0 1735, 1680-1660, i£=C 1630, 1610 és 1580 cm-1. Magmágneses rezonancia spektrum (CC14 ): ŐH-10 7,4 (1H, d, J = 2Hz), ÔH-11 6,6 (1 H, d, J = 2Hz)s ÔH-13,14 7,48, 6,5 (2 H, q, J =16 Hz), ŐOCH3 3,7 (3 H, s), ÔH-7 2,85 (2 H, t, J = 7Hz), SH-2,16 2,7-2,2 (4 H, m), ÔH-3,4,5,6,17,18,19 1,9-1,1 (14 H, m), SH-20 0,95 (3 H, t, J = 5 Hz) ppm. Tömegspektrum: Molekulasúly: 334. A jellemző ionok tömegszáma (m/e): 334, 303, 263, 220, 219, 205,191,178,147,135, 99, 71,41. 2. példa 9-Oxa-15-oxo-proszta-8(l 2), 10,13-transz•triénsav-metüészter (la) előállítása 302 mg 50%-os nátrium-hidridet felszuszpendáltunk 4 ml vízmentes 1,2-dimetoxietánban. A szuszpenzióhoz keverés közben -15C-on 1,40 g 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilésztert adagoltunk, és a reakcióelegyet 1 órán át ezen a hőmérsékleten kevertük, majd 0C°-ra engedtük felmelegedni. Ezután 8 ml 1,2-dimetoxietánban oldott 1 g 2-(6'-karbometoxihexil)-furán-3-karbaldehidet (VIII) csepegtettünk a reakcióelegyhez, melyet ezt követően 2 órán át 0 C -on, majd 2 órán át 20 C -on kevertünk. Ezután a reakcióelegyet -15C°-ra hűtöttük és 30 ml vizet csepegtettünk hozzá. A vizes reakciókeveréket 3 x 15 ml dietil-éterrel extraháltuk. Az 5 extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk és vákuumban bepároltuk. A bepárlási maradékot preparatív vékonyrétegkromatográfiás úton tisztítottuk, adszorbensként szilikagél réteget, futtatószerként 30% etil-acetát : 70% n-heptán elegyet 10 használva. így 930 mg az 1. példa f) pontjában leírt 9-oxa-15-oxo-proszta-8(12),10,13-transz-triénsav-metilésztert (la) kaptunk. 15 3. példa 9-Oxa-15-oxo-proszta-8( 12), 10,13-transz-triénsav (Ib) előállítása 20 lg 9-oxa-15-oxo-proszta-8(12),10,13-transz-triénsav-metilésztert (la) 50 ml 0,1 mólos 7,5 pH-jú foszfátpufferben szuszpendáltunk és 400 mg Rhizopus oryzae gombával előállított (lásd 160 109 számú magyar szabadalmi leírás) 40 E/mg aktivitású 25 lipáz enzimet, 20 mg taurokólsav nátriumsót és 8 ml 10%-os gumiarábikum-oldatot adtunk a szuszpenzióhoz, melyet 28 C°-on percenként 260 fordulatú, 2 cm kitérésű szita rázóasztalon 24 órán át rázattunk. Ezt követően a reakcióelegyet 100 ml 30 vízzel hígítottuk, majd 0,1 n kénsawal megsavanyítottuk, és 3x100 ml etil-acetáttal extraháltuk. Az etil-acetátos extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítottuk, és vákuumban bepároltuk. A kapott 850 mg bepárlási maradékot preparatív vé-35 konyrétegkromatográfiás módszerrel tisztítottuk, futtatószerként 50% etil-acetát : 49% n-heptán : 1% ecetsav elegyet használva. így 580 mg kromatográfiásan tiszta 9-oxa-15-oxo-proszta-8(12),10,13--transz-triénsavat (Ib) kaptunk. 40 Infravörös színkép (film): i>OH (karbonsav) 3500-2500, fC=0 1710-1665, iC=C 1630, 1610 cm"1. Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13 ): ŐCOOH 9,25 (1 H), 5H-10 7,42 (1 H, d, 45 J = 2Hz), 6H-11 6,62 (1 H, d, J = 2 Hz), ŐH-13,14 7,62 6,55 (2 H, q, J=16Hz), ŐH-7 2,85 (2H, t, J = 7Hz), SH-2,16 2,75-2,1 (4 H, m), aH-3,4,5,6,17,18,19 2,0-1,1 (14 H, m), SH-20 0,95 (3 H, t, J = 5 Hz) ppm. 5Q Tömegspektrum: Molekulasúly: 320, A jellemző ionok tömegszáma (m/e): 320, 264, 249, 219, 191, 178, 151, 135, 99, 43. 55 4. példa 9-Oxa-1 5-hidroxi-proszta-(l 2),10,13-transz-triénsav-metilészter (Ic) előállítása 60 2 g 9-oxa-15-oxo-proszta-8(12),10,13-transz-triénsav-metilésztert (la) 30 ml izopropanolban oldottunk, és az oldathoz 30 ml vízben oldott 228 mg nátrium-bórhidridet adtunk. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertük, majd 65 150 ml vízzel hígítottuk és 3 x 100 ml etil-acetáttal 5
