169318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav és e vegyület bisz-dimetilformamid-szolvátjának előállítására

5 169318 6 A szililező reagenst előnyösen a 7-ADCA-ra vonatkoztatva 2 mólekvivalens mennyiségben használjuk fel, azaz a 7-ADCA N,0-diszililezett származékait állítjuk elő. Ha a szililező reagensként szilil-halogenidet alkalmazunk, a szililezést közömbös szerves oldószerben, például benzolban, toluólban, dimetilformamidban, metilénkloridban, etilénkloridban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben, nitrogéntartalmú bázis, például trietilamin, dimetiï-anilin, kinolin, lutidin vagy piridin jelenlétében hajthatjuk végre. A bázis hidrogénhalogenid-megkötőszerként szolgál, a bázist rendszerint lényegében a szililhalogeniddel ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A kapott szililezett származékokat például az oldószer lepárlása útján különíthetjük el. Ha szililező reagensként szilazánt alkalmazunk, a reakciót rendszerint úgy végezzük, hogy a 7-ADCA és a szilazán elegyét melegítjük. Ilyen körülmények között a reakcióban melléktermékként képződő ammónia, illetve amin-vegyületek elhagyják a rendszert. A kapott • szililezett 7-ADCA-származékokat ezután például a következőképpen acilezhetjük: a kiindulási anyagot dimetilformamidban oldjuk, az oldathoz nitrpgéntartalmú tercier bázist adunk, az elegyet a megfelelő hőmérsékletre hűtjük, végül a reakcióelegyhez - előnyösen keverés közben - fenilglicil-klorid-hidrokloridot adunk. Kívánt esetben a fenilglicil-klorid-hidrokloridot meghatározott időn keresztül, több részletben adagolhatjuk a reakcióelegybe. A találmány szerint előnyösen úgy járunk el, hogy a 7-ADCA-t dimetilformamiddal készített oldatban vagy szuszpenzióban szililezzük, és a kialakult szililezett vegyületet elkülönítés nélkül acilezzük a képződési reakcióelegyben. Ez az eljárásmód rendkívül egyszerű és gyakorlati szempontból kedvező, mert sem a szililezett származék elkülönítésére, sem az oldószer eltávolítására nincs szükség. Ebben az esetben tehát egyszerűen úgy járunk el, hogy a szililezés után a dimetilformamidos oldathoz nitrogéntartalmú tercier bázist adunk, a reakcióelegyet a kívánt hőmérsékletre hűtjük, majd az elegyhez fenilglicil klorid-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet előnyösen legalább az utóbbi reagens beadagolása során keverjük. Ugyancsak előnyösnek bizonyult, ha a fenilglicil-klorid-hidrokloridot részletekben adagoljuk. , Ha a szililezést hidrogénhalogenid-megkötőszer jelenlétében végeztük, az adott esetben kivált oldhatatlan sókat kívánt esetben az acilezés előtt ismert módon, például szűréssel vagy centrifugálással eltávolíthatjuk. Abban az esetben például, ha a szililezést dimetilformamidtól eltérő oldószerben végeztük, vagyis oldószer-cserére van szükség, az oldhatatlan sókat az oldószer eltávolítása előtt szűrhetjük ki, míg ha oldószerként mindkét lépésben dimetilformamidot használunk, az oldhatatlan sókat a tercier nitrogéntartalmú bázis és a fenilglicil-klorid-hidroklorid beadagolása előtt távolíthatjuk el. Ha a szililezési reakcióban hidrogénhalogenid-megkötőszerként erős bázis, például trietilamin fölöslegét alkalmaztuk, egyes esetekben az erős bázis fölöslegét az acilezés előtt semlegesítenünk kell, az erős bázis fölöslege ugyanis zavarhatja az acilezést. Az erős bázis fölöslegének semlegesítése céljából előnyösen valamely gyenge nitrogéntartalmú bázis (pKa<7,0) ásványi savval képezett sóját adjuk az 5 elegyhez a fenilglicil-klorid-hidroklorid beadagolása előtt. Sóként például kinolin-hidrokloridot alkalmazhatunk. Ha a szililezés után oldószer-cserére van szükség, a sót eredeti oldószer eltávolítása előtt adhatjuk a rendszerhez, eljárhatunk azonban 10 úgy is, hogy a sót a dimetilformamidos oldathoz adjuk. Az acilezés során a reakcióelegyet célszerűen a teljes reakcióidő alatt hűtjük. Az acilezés viszony-15 lag gyorsan lezajlik, és általában 1 órán belül véget ér. A reakció menetét például papírkromatográfiás úton követhetjük, úgy, hogy az elegyből időről időre mintát veszünk, a mintát Whatman 3 mm papíron (foszfátoldattal pH = 6,0 értékre puf-20 ferolt anyag) 7 : 3 arányú n-propanol - víz eleggyel futtatjuk, és meghatározzuk a reagálatlan szililezett 7-ADCA részarányát. Az acilezés során a fenilglicil-klorid-hidrokloridot előnyösen fölöslegben adagoljuk. Ezt az acilező-25 szert a szililezett 7-ADCA-ra vonatkoztatva például 1,05 - 1,2 mólekvivalens, előnyösen körülbelül 1,1 mólekvivalens mennyiségben, használjuk fel. A nitrogéntartalmú tercier bázist előnyösen a szililezett 7-ADCA-ra vonatkoztatott 0,25 - 2 mólekviva-30 lens mennyiségben adagoljuk. Különösen jó eredményeket érhetünk el, ha a reakcióelegyhez a szililezett 7-ADCA-ra vonatkoztatva 0,5 mólekvivalens piridint adunk. 35 Az acilezés lezajlása után - amelyet például a szililezett 7-ADCA eltűnésével mutathatunk ki - a kapott oldathoz a szilil-csoportok lehasítása céljából aktív hidrogént tartalmazó vegyületet, például vizet, vizes lúg- vagy savoldatot, alkoholt vagy 40 fenolt adhatunk. A szilil-csoport lehasítására előnyösen rövidszénláncú alkoholokat, így metanolt vagy etanolt, célszerűen ipari minőségű, metanolozott etanolt használunk fel. A reakcióelegyből adott esetben kivált oldhatatlan anyagokat, például 45 a szililezés során felhasznált hidrogénhalogenid-megkötőszer oldhatatlan sóit — előnyösen ebben a lépésben különítjük el. Az oldhatatlan anyagokat például szűréssel vagy centrifugálással távolíthatjuk el. 50 Ezután a cefalexint bisz-dimetilformamid-szolvát formájában elkülönítjük a reakcióelegyből. A szolvát elkülönítése érdekében a reakcióelegyet vízzel hígítjuk (az elegyhez például 10 térfogatrész dimetilformamidra vonatkoztatva 1-2 térfogatrész, rend-55 szerint körülbelül 1,7 térfogatrész vizet adunk), és az oldatot bázissal körülbelül 6,9 pH-értékre semlegesítjük. A bázist előnyösen meghatározott idő - például 1 óra - alatt, részletekben adjuk a reakcióelegyhez. Bázisként előnyösen vizes ammóniát, 60 például 0,880 fajsúlyú vizes ammónia-oldatot alkalmazunk. A reakcióelegyből kivált cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvátot, amely 7-ADCA és fenilglicil-klorid-hidroklorid szennyezést lényegében nem tartalmaz, ismert módon, például szűréssel, centri-65 fugálással vagy dekantálással különíthetjük el. 3