169318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav és e vegyület bisz-dimetilformamid-szolvátjának előállítására
7 169318 8 Az így kapott bisz-dimetilformamid-szolvátot kívánt esetberf cefalexinné alakíthatjuk. A cefalexint például úgy szabadíthatjuk fel, hogy a s szolvátot híg vizes ásványi sav-oldatban - így híg vizes sósavoldatban - oldjuk, az oldatot például körülbelül 60 C°-ra ,melegítjük, majd az oldathoz bázist, pél-' dául ammóniát vagy nitrogéntartalmú szerves bázist,-így trietilamint adunk, és a kivált cefalexint például szűréssel elkülönítjük. Kívánt esetben a .teakcióelegyet a cefalexin elkülönítése előtt hűthetjük, és/^agy az elegyhez a cefalexint nem oldó folyadékot J (például acetont) adhatunk. Ezzel az eljárásmóddal fokozhatjuk az elkülönítés hozamát. A kapott szilárd anyagot előnyösen vákuumban szárítjuk, majd néhány órán át levegőn állni hagyjuk. Ekkor a levegő nedvességtartalma beépül a termékbe, és hidratált cefalexin képződik. Ezzel az eljárással, bármiféle további tisztítási lépés beiktatása nélkül, közvetlenül gyógyszerészeti minőségű cefalexint állíthatunk elő. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az 1-5. példa szerint felhasznált N,N-dimetilformamidot előzetesen molekulaszitán szárítottuk, és az acetonitrilt Woelm típusú, bázikus alúmíniumoxid-oszlopon átbocsátva vízmentesítettük. Az optikai forgatóképesség-értékeket és az ultraibolya spektrumot 0,08 mólos vizes nátriumacetát-pufferoldatban (pH = 4,4) határoztuk meg. Az optikai forgatóképesség meghatározásához 0,5% hatóanyagot tartalmazó oldatokat használtunk. 1. példa a) Cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvát előállítása (a szililezés és az acilezés során egyaránt N,N-dimetilformamidot használunk oldószerként) 21,4 g (0,1 mól) 7j3-amino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav 300 ml N,N-dimetilformamiddal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 20,5 g (0,2 mól) trietilamint és 21,7 g (0,2 mól) trimetil-klórszilánt adunk. A reakcióelegyet külső melegítés vagy hűtés nélkül 25 percig keverjük, majd az elegyhez 2,8 g (0,016 mól) kinolin 1,25 hidrokloridot (= 0,02 mól sósav) adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd -40 C -ra hűtjük, és 8,4 g (0,106 mól) piridint adunk hozzá. Az elegyhez a piridin beadagolása után közvetlenül, egyszerre 23,2 g D-(-)-a-fenilglicil-klorid-hidrokloridot (94%-os tisztaságú anyag, 1,06 mólekvivalens) adunk. Az elegyet -30 C -ra hagyjuk melegedni, és 15 percig —30 C -on tartjuk. Ezután az elegyhez 6 ml vízmentes ipari metanolozott etanolt adunk, az elegyet 0 C -ra hagyjuk felmelegedni, majd szűrjük. A szűrőlepényt 50 ml N,N-dimetilformamiddal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 60 ml vízzel hígítjuk, és erélyes keverés közben 0,880 fajsúlyú vizes ammónia-oldattal pH = 2,4 — 5,2 értékig semlegesítjük. Az elegyet 30 percig keverjük, eközben az elegyhez a pH-érték stabilizálása céljából időnként ammónia-oldatot adunk. Végül az elegyet pH = 6,0 értékre semlegesítjük, és 30 percig keverjük. Ezután az elegyet pH = 6,9 értékre semlegesítjük, 0 C°-oíi 15 percig keverjük, és a kivált szilárd anyagot leszűrjük. A szűróíepényt 100 ml N,N-dimetilformamid és 10«ü 5 víz elegyével, majd 100 ml etilacetát és 100 ml éter elegyével mossuk, végül vákuumban állandó súlyig szárítjuk. 45,8 g (93%) fehér, szilárd cefalexin-bisz-N,If-dimetilformamid-szolvátot kapunk, (a)D = +103,6°, E\% cm (262 nm) = 154. 10 (b) Cefalexin-hidrát előállítása cefalexin-bisz-N,N-dimetilformamid-szolvátból 44,67 g, az 1. példa a) lépésében leírt módon 15 előállított cefalexin-bisz-N,N-dimetilformamid-szolvátot 93 ml vizes sósavoldatban oldunk (a sósavoldatot 110 ml víz és 8 ml tömény sósavoldat elegyítésével állítjuk elő), és az oldathoz 3,0 g csontszenet adunk. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 20 kovasavgélen szűrjük. A szűrőlepényt a savoldat maradékával mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 60C°-ra melegítjük, és 12 ml trietilamin hozzáadásával az elegy pH-ját 1,6 és 3,6 közötti értékre alítjuk be. Az elegyet 50 C°-ra 25 hagyjuk hűlni, 400 ml acetonnal hígítjuk, majd a kapott szuszpenziót 0 C -ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 15 percig keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 80 ml aceton és 20 ml víz 0 C -os elegyével feliszapolás közben mossuk, majd 2 x 50 ml 30 acetonnal mossuk. A szilárd anyagot 30 percig vákuumban 40 C -on szárítjuk, majd 1 órán át víz jelenlétében vákuumban szobahőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet éjszakán át levegőn állni hagyjuk. 29,26 g (a cefalexin-bisz-N,N-dimetilfor-35 mamid-szolvátra vonatkoztatva 87,5%) hidratált cefalexint kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A termék infravörös spektruma alátámasztja a várt szerkezetet. (a)D =+150°, E\*en (262nm) = 227 (száraz anyag), víztartalom: 6,2%. Infravörös spekt-40 rum sávjai: 695 és 756 (fenil-), 1560 (COO-), 1700, 1670, 1646 és kb. 1560 (-CONH-), 1760 és 1771 (0-laktám), 2150 és 2630 (NH+ 3 ) és 3215 (kötött NH)cm"\ 2. példa Cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvát előállítása (a szililezés során oldószerként 50 acetonitrilt használunk) 10,7 g (0,05 mól) 70-amino-3-metil-cef-3-em-4--karbonsav 150 ml acetonitrillel készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, keverés közben 55 10,25 g (0,1 mól) trietilamint és 10,85 g (0,1 mól) trimetil-klórszilánt adunk. Az elegyet 30 percig külső melegítés vagy hűtés nélkül keverjük, majd az elegyhez 1,4 g (0,008 mól) kinolin • 1,25 hidrokloridot (= 0,01 mól sósav) adunk, és további 60 20 percig keverjük. A szuszpenziót bepárló lombikba töltjük, az eredeti lombikot 100 ml acetonitrillel öblítjük, és a reakcióelegyet és a mosófolyadékot vákuumban 45 C -on bepároljuk. Halványsárga, szilárd anyagot kapunk, amely a bázis 65 hidrokloridjával szennyezett szilil-vegyület.
