169318. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav és e vegyület bisz-dimetilformamid-szolvátjának előállítására
3 169318 4 helyzetű oldallánchoz kapcsolódó amino-csoport utólagos felszabadítására nincs szükség, így a kívánt végtermék egy lépésben közvetlenül előállítható. Abban az esetben azonban, ha a 7-ADCA-t fenilglicil-klorid-hidroklorid típusú acilezőszerekkel reagáltatjuk, igen sok más probléma jelentkezik, így például ha az acilezést szokásos módon, például szerves oldószeres közegben, hidrogénhalogenid-megkötőszer jelenlétében végezzük, a reakció sok esetben nem megy teljesen végbe, és ekkor a cefalexint kis hozammal, és reagálatlan 7-ADCA-val szennyezett állapotban kapjuk. A fenilglicil-klorid-hidroklorid jelenléte különféle nem-kívánt mellékreakciókra is lehetőséget ad, így például a fenilglicil-klörid-hidroklorid fenilglicinné alakulhat, és ez a vegyület a reakcióelegy egyéb komponenseivel melléktermékeket, például fenilglicil-cefalexint vagy fenilglicil-fenilglicint képezhet. Ezek a melléktermékek egyrészt szennyezik a végterméket, másrészt tovább csökkentik a hozamot. Következésképpen ha a 7-ADCA-t a szokásos acilezési körülmények között reagáltatjuk fenilglicil-klorid-hidrokloriddal, a végterméket rendszerint eleve kis hozammal kapjuk, és megfelelően tiszta, gyógyászati felhasználásra alkalmas cefalexint csak több elkülönítési és/vagy tisztítási lépés után állíthatunk elő. Ennek megfelelően ez az eljárásmód nagyüzemi megvalósításra alkalmatlan. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a 7-ADCA-t nagy hozammal alakíthatjuk cefalexinné, és viszonylag csekély mennyiségű reagálatlan 7-ADCA-t tartalmazó terméket kapunk, ha a 7-ADCA-t a fenilglicil-klorid-hidrokloriddal végzett reakció előtt szililezzük, és ha az acilezést dimetilformamidos közegben, alacsony hőmérsékleten, gyenge nitrogéntartalmú tercier bázisok jelenlétében hajtjuk végre. Az így kapott végtermék — amelyből a szilil-csoportot a reakcióelegy feldolgozása során lehasítjuk — a cefalexin bisz-dimetilformamid-szolvátja. Ez a szolvát, amely az (I) képletnek felel meg, melléktermékeket, például a fenilglicil-klorid-hidroklorid reakcióiból származó szennyezéseket gyakorlatilag nem tartalmaz, és további tisztítási lépések nélkül közvetlenül gyógyszerészeti minőségű cefalexin-származékká, például cefalexin-hidráttá alakítható. Az eljárás előnye, hogy egyszerűen végrehajtható, és nagy hozammal szolgáltat lényegében tiszta cefalexint. Ennek megfelelően ez az eljárás igen előnyösen alkalmazható nagyüzemi cefalexin-gyártásra. A találmány tárgya tehát eljárás a cefalexin bisz-dimetilformamid-szolvátjának előállítására, amelynek során (a) valamely szililezett 7-ADCA-származékot dimetilformamidban, 0 C -nál alacsonyabb hőmérsékleten, előnyösen -20 C° és -40 C közötti hőmérsékleten 3,0 és 7,0 közötti, előnyösen 4,5 és 5,5 közötti pKa-értékű nitrogéntartalmú tercier bázis jelenlétében fenilglicil-klorid-hidrokloriddal reagáltatunk, (b) a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, az adott esetben kivált oldhatatlan anyagokat szükség esetén eltávolítjuk, és az elegyet bázis adagolásával pH = 6,9 értékre semlegesítjük (ekkor a szilil-csoport lehasadása is végbemegy), és (c) kívánt esetben a kapott cefalexin-bisz-dimetilformamid-szolvátból elkülönítjük a cefalexint. A találmány szerinti eljárás (a) lépésében bázisként például aromás heterociklusos bázisokat, így 5 piridint, kinolint és azok homológjait vagy szubsztituált származékait, így a, ß-, vagy 7-pikolint, izonikotinsav-metilésztert vagy kinaldirit, továbbá N,N-diszubsztituált anilin-származékokat, így N,N-dimetil-anilint vagy N,N-dietil-anilint alkalmazha-10 tunk. Nitrogéntartalmú tercier bázisként előnyösen piridint használhatunk fel, ebben az esetben az acilezést célszerűen -20 C -nál alacsonyabb hőmérsékleten, például körülbelül -30 C -on hajtjuk végre. A reakció optimális hőmérséklete általában a 15 felhasznált bázistól függően változik, és _előkísérletekkel könnyen meghatározható. Az acilezésben kiindulási anyagként igen sokféle szililezett 7-ADCA-származékot felhasználhatunk, e vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állít-20 hatjuk elő. Szililezőszerként előnyösen valamely haloszilánt vagy szilazánt, például R3 SiX, R 2 SiX 2 , R3SÍNR2, R3SÍNHSÍR3, RjSiNHCOR, R3SÍNHCONHS1R3, R3SÍNHCONRSÍR3 vagy RC(OSiR3 )=NSiR 3 általános képletű vegyületeket 25 használhatunk fel. A képletekben X halogénatomot, például klóratomot jelent, és az R csoportok egymástól függetlenül hidrogénatomot, alkil-csoportot (például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoportot), aril-csoportot (például fenil-cso-30 portot) vagy aralkil-csoportot (például benzil-cso- ' portot) jelentenek. E vegyületek egy része - elsősorban azok a származékok, ahol valamennyi R csoport hidrogénatomot jelent - a reakciókörülmények között viszonylag labilisak. Szililezőszer-35 ként előnyösen olyan vegyületeket használunk fel, ahol valamennyi R csoport szénhidrogén-csoportot jelent. Célszerűen olyan vegyületeket használunk fel, amelyekben R metil- vagy fenil-csoportot jelent, e vegyületek közül példaként a hexametil-40 -diszilazánt [(Me3 Si) 2 NH] említjük meg. Szililezőszerként további (R'0)2 SiX 2 és R 2 SiX 2 általános képletű vegyületeket is felhasználhatunk, 45 ahol R1 rövidszénláncú (például 1-6 szénatomos) alkil-csoportot és R2 rövidszénláncú (például 2—4 szénatomos) alkilén-csoportot jelent, és X jelentése a fenti. Szililezőszerként például a következő vegyüle-50 tekét haszálhatjuk fel: trimetil-klórszilán, hexametil-diszilazán, trietil-klórszilán, metil-triklórszilán, dimetil-diklórszilán, trietil-brómszilán, tri-n-propil-klórszilán, brómmetil-dimetil-klórszilán, tri-n-butil-klórszilán, metil-dietil-klórszilán, dimetil-etil-klór-55 szilán, fenil-dimetil-brómszilán, benzil-metil-etil-klórszilán, fenil-etil-metil-klórszilán, trifenil-klórszilán, tri-o-tolil-klórszilán, tri-(p-dimetilamino-fenil)-klórszilán, N-etil-trietil-szililamin, hexaetil-diszilazán, trifenil-szililamin, tri-n-propil-szililamin, tetra-60 etil-dimetil-diszilazán, tetrametil-dietil-diszilazán, tetrametil-difenil-diszilazán, hexafenil-diszilazán, hexa-p-tolil-diszilazán, • N,0-bisz-trimetil-szilil-acetamid, N-trimetil-szilil-acetamid, N-(trifenil-sziliD-fltilkarbamát, N-(trietil-szilil)-karbamid, dimetoxi-diklórszilán, 65 dietoxi-diklórszilán és diklórpropilén-dioxiszilán. 2
