169309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindolobenzazepinek előállítására
19 169309 20 Csökkent lokomotoros aktivitás (L.M.A.) Katalepszia (Cat.) A teszt eredményeit mg/kg testsúly (egér) egységekben adjuk meg. Ennek a kísérletnek az eredményességét szub- s jektíve mérjük azáltal, hogy megfigyeljük, hogyan viselkedik a kísérleti állat megfigyelőketrecéből eltávolítása után egy asztal tetejére helyezve. A kezeletlen állatok azonnal megkezdik környezetük aktív felderítését. Azok az állatok azonban, ame- 10 lyek depresszív hatású vegyületet kaptak, fokozatosan csökkenő érdeklődést tanúsítanak az új környezet iránt. Az aktív mozgás kiváltásához szükséges, a megfigyelő által előidézett stimulálás fokát önkényes skálán értékeljük. Ennek a skálának a 15 kezdő értéke —1, ami annyit jelent, hogy az állat testének enyhe megérintése is kiváltja a választ fájdalomérzet keltése (vagyis a farok tövénél nyomás alkalmazása) útján, míg a legalacsonyabb érték -4, ami annyit jelent, hogy az állat gyakorlatilag 20 nem reagál vagy minimális mértékben reagál. Az ED50 érték alatt azt az orális dózist értjük, amikor a lokomotoros aktivitásban egyértelmű csökkenés (azaz a fenti skálán legalább —1 érték) észlelhető. 5-5 egérből álló csoportoknak adunk 25 0,5-ös logaritmus intervallumokban (300, 100, 30 ... stb.) csökkenő nagyságú orális dózisokat, míg már nem észlelhető viselkedésbeli effektus. A lokomotoros aktivitás csökkenése jelzi a teljes, köz ponti idegrendszerre kifejtett depresszív hatást. Ptózis (Pto.) A teszt eredményeit mg/kg testsúly (egér) egységekben adjuk meg. A pislogás fokát tekintjük a 35 központi idegrendszer depressziójának mértékeként. Egy állatot eltávolítunk megfigyelőketrecéből és a ketrecen kívül tartjuk 30 másodpercen át. Ekkor a pislogás fokátn önkényesen megválasztott skála alapján értékeljük. A passzív ptózis, vagyis a szem- 40 héj lezáródása — ami egyébként kezelés hatására időlegesen megakadályozható - általában jelzi valamilyen pszichotróp vegyület szedatív hatását. (Az aktív ptózis, azaz a pislogás - amely kezelés hatására változatlanul marad - általában adrenergikus blokkoló aktivitásra utal. Ez egy viszonylag ritkán látható jelenség.) Csak passzív ptózist figyeltünk meg azoknak a vegyületeknek az esetében, amelyek ED50 értékét a későbbiekben a táblázatban ismertetjük. 30 45 50 A teszt eredményeit mg/kg testsúly (egér) egységekben adjuk meg. A központi idegrendszer depressziójára utaló másik jelenség az állatnak az a képessége, hogy abnormális helyzetben marad. Ezt a jelenséget alkalmazzuk ebben a kísérletben. Egy kísérleti állatot eltávolítunk megfigyelőketrecéből és úgy helyezzük el, hogy hátsó lábai egy asztal tetején nyugszanak, míg mellső lábai a megfigyelőketrec oldalán maradnak. Ha egy kísérleti állat megtartja legalább 10 másodpercen át ezt a pozíciót, akkor ezt kataleptikus viselkedésnek tekintjük. A találmány szerinti eljárással-előállított I általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását az alábbiakban ismertetett „fenil-kinon writhing" tesztben vizsgáljuk. Fenil-kinon writhing (P.Q.W.) A teszt eredményeit mg/kg testsúly (egér) egységekben adjuk meg. Legalább 10-10 egérből álló csoportoknak a vizsgálni kívánt vegyület meghatározott dózisának orális beadása után 30 perccel intraperitoniálisan 2,5 mg/kg dózisban fenil-p-benzokinont adunk be. Minden egyes vizsgált vegyületet két vagy több dózisnagyságban adjuk be. Kiértékelés céljából egy „vonaglás" (writhe) alatt a hátsóláb belső combizmainak megfeszülését, rándulását vagy a hasüreg összehúzódását értjük. Minden egyes állat vonaglásának, azaz egymás mellett a kezelt és kontrollállatok vonaglásának össz-számát 30 perces intervallumon át megszámoljuk. Az EDS 0 értéket - amelyet minden egyes dózisnagyság esetében azoknak az állatoknak a százaléka alapján számolunk ki, amelyek a kontrollállatok vonaglásainak átlagos számánál 50%-kal vagy annál kevesebbszer vonaglanak -, adjuk meg minden egyes vizsgált vegyület esetében. A PQW tesztet széles körben használják az emberben hatásos fájdalomcsillapító aktivitás jelzésére, különösen nem-narkotikus hatású vegyületek esetében. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű szabad bázisok közül néhány vegyülettel kapott eredményeket adunk meg az alábbi I. táblázatban, ahol összehasonlítási célra megadjuk a kodeinnel és klórpromazinnal a fenti kísérletekben kapott eredményeket is. I. táblázat R jelentése az I általános képletben L.M.A. Cat. Pto. LD50 P.Q.W. -CH2 -C=CH >300 >300 >300 >300 86 -CH2 -CH=CC1-CH 3 36 112 36 >300 2 -CH2 -CO-CH 3 2 15 4 >300 2 -CH2 -CH=CH 2 (hidroklorid) 7 11 11 >300 1 hidrogén 56 178 80 >300 1 10
