169309. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridoindolobenzazepinek előállítására
17 169309 18 sósav adagolása útján kicsapjuk. Acetonból végzett átkristályosítás után a termék olvadáspontja 231-232,5 C° (bomlik). 14. példa (±)-transz-3-[(3-Ciklohexén-l-il)-metil]-l,2,3,4,4a,8,9,44a-oktahidro-pirido [4\3' :2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 Jbenzazepin Keverés közben 5,5 g (±)-transz-l,2,3,4,4a,8, 9,14a-oktahidro-pirido[4',3':2,3]indolo[l,7-ab] [ljbenzazepin 100 ml kloroformmal készült oldatához 10 ml trietil-amint, majd 5,76 g (0,04 mól) 3-ciklohexén-l-karbonil-klorid 10 ml kloroformmal készült oldatát adjuk. A kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forraljuk, majd lehűtjük és vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, kálium-karbonát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott olaj hexánnal végzett eldörzsölése útján (±)-transz-3-[(3--ciklohexén-l-il)-karbonil]-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3' :2,3]indolo[l,7-ab] [ 1 jbenzazepint kapunk, amelynek olvadáspontja 156,5-158,5 C°. Az így kapott 7,4 g (0,02 mól) súlyú közbenső terméket ezután 200 ml benzolban feloldjuk, majd a kapott oldatot 34 ml redukálószer 200 ml benzollal készült oldatához adjuk keverés közben nitrogénatmoszférában. Redukálószerként nátrium-bisz-(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid 70%-os benzolos oldatát használjuk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd jeges fürdőn végzett hűtés közben 100 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat cseppenkénti adagolása útján elbontjuk. A szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, kálium-karbonát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk, amikor is szilárd anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja hexánnal végzett eldörzsölés után 154,7-157,5 C°. 15. példa (összehasonlító példa) dietiléteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A képződött csapadékot kiszűrjük, majd 150 ml, forrásban tartott acetonnal kezeljük. Végül 3,75 g mennyiségben fehér csapadékot szűrünk ki az acetonos elegyből. A csapadék olvadáspontja 239-243 C (bomlik). Elemzési eredmények a C19H20N2 -HCl képlet alapján: 10 15 20 25 30 35 40 45 A 3 373 168 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás 2. oszlopának 39-41. sorában ismertetettek szerint járunk el. 8,0 g 1,2,3, 4,8,9-hexahidro-pirido[4',3, :2,3]indolo[l,7-ab] [1]- 50 benzazepin 100 ml tetrahidrofurán és 250 ml cseppfolyós ammónia elegyével készült oldatához kis darabokban addig adunk fémnátriumot, míg a jellegzetes tintakék szín megmarad. Ehhez 1,5 g fémnátriumra van szükség. Ezután a reakcióelegyet 55 45 percen át keverjük, majd ammónium-kloridot adunk hozzá, amikor is a kék szín eltűnik. Ezt követően a cseppfolyós ammóniát elpárologni hagyjuk, majd a visszamaradó oldatból a tetrahidrofuránt vákuumban lehajtjuk- A maradékot víz és 60 kloroform között megosztjuk, a kloroformos fázist elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes kálium-karbonát felett szárítjuk. Az oldószer vákuumban végzett elpárologtatása útján olajat kapunk, amelyet dietiléterrel felveszünk és az éteres oldatot 65 számított: C =72,94%, H = 6,77%, N = 8,95%, Cl = 11,33%, talált: C =72,81%, H = 6,84%, N = 8,94% Cl= 11,46. Az így kapott vegyületet a példa további részében X vegyületnek nevezzük. Pontosan a 8. példában ismertetett módon eljárva szabad bázis formájában olyan vegyületet kapunk, amelynek olvadáspontja 148,5-149,5 C°. Elemzési eredmények a C19H20N2 képlet alapján:, számított: C = 82,57%, N = 10,14%, H =7,29% ; talált: C =82,56%, N = 9,97%. H =7,30% ; Ez a vegyület a (+)-transz-l,2,3,4,4a,8,9,14a-oktahidro-pirido[4',3' : 2,3]indolo[) l,7-ab] [ljbenzazepin, amelyet ezután a 325 C -nál magasabb olvadáspontú hidrokloridjává alakítunk. Elemzési eredmények a C19H20N2 • HCl képlet alapján: számított : C N = 72,94%, = 8,95%, H = 6,77%, Cl = 11,33%, talált: C N = 72,59%, = 8,88%, H = 7,02%, Cl = 11,13%. Ezt a vegyületet a példa további részében Y vegyületnek nevezzük. Nujolpárnában felvesszük az X és az Y vegyület infravörös spektrumát. A két spektrum élesen különbözik egymástól, különösen a spektrum legjellegzetesebb részében, az úgynevezett ujjlenyomattartományban. A fenti adatokból tehát háromféle következtetés vonható le: a) az X és az Y vegyület összegképlete azonos, b) az X vegyület olvadáspontja 239-243 C , míg az Y vegyületé 325 C -nál nagyobb, vagyis a két olvadáspont eltérő, és c) a két vegyület infravörös spektruma eltérő. Végkövetkeztetés: a két vegyület nem azonos. Farmakológiai vizsgálatok A találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletü vegyületek fájdalomcsillapító és szedatotrankvilláns hatásúak. A fájdalomcsillapító hatást az úgynevezett „fenil-kinon writhing" teszttel és a szedatotrankvilláns hatást viselkedési tesztekkel demonstráljuk. 9
