169307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aril-acetilén-vegyületek előállítására

169307 fájdalomcsillapító aktivitásukat általában 1—100 mg/kg állattestsúly dózisban fejtik ki. A dózisok ismételten adagolhatok, amennyiben folyamatos gyógykezelés szükséges. Általában előnyös aktív alkotórészt és egy vagy több adjuvánst tartalmazó készítményt alkalmazni az adagolás sajátos módjának megfelelően. Orális adagolásra a készítmény szilárd, például kapszula, tabletta, pirula, por, vagy folyékony, például emulzió, oldat, szuszpenzió, szirup, elixir, lehet. Tekintettel arra, hogy aktív alkotórészként alkalmazott néhány vegyület folyékony, ezért orális adagolásra gyakran lágy zselatinkapszula alkalmazható. A különböző formák bármelyikében az aktív alkotórész szokásos adjuvánsokkal kombinálva alkalmazható. Szilárd formázások esetén megfelelő adjuvánsok az inert anyagok, mint a szacharóz, laktóz és a keményítő. Folyékony formázások esetén felhasználható adjuváns a víz vagy az ásványolaj. Szilárd vagy folyékony készítmények egyaránt tartalmazhatnak csúsztatőszereket, nedvesítőszereket, emulgeáló, kötő és szuszpendálószereket, konzerválószereket, édesítőszereket, ízesítőszereket vagy illatosítószereket. Rektális adagolás esetén a vegyületet megfelelően mint kúpot, kötőanyaggal, például kakaóvajjal, kombinálva formázzuk. Keményítőszer megfelelő adagolásával a kúp olvadáspontja beállítható. Parenterális adagolás esetén a találmány szerinti vegyületek mint megfelelő steril, injektálható folyadékok formázhatok. Helyi kezelésre alkalmas formázások az öblítőfolyadékok, kenőcsök, krémek vagy a spray-k, melyekhez szokásos adjuvánsokat alkalmazunk. . Általában orális adagolás az előnyös. Ennek megfelelően, előnyös formázás a gyógyászati készítmény dózisegység formája, mely adagolva alkalmas gyulladásgátló, lázcsillapító, vagy fájdalomcsillapító hatás elérésére. A dózisegység egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaz hatásos és nem toxikus, mintegy 1-1000 mg mennyiségben. Számos felhasználásban az előbbi készítmények megfelelően ennél kevesebb mennyiségű, mintegy 5-500 mg aktív szert, vagy még kevesebb mennyiségű, mintegy 25-125 mg aktív szert tartalmazhatnak. A következő példák a találmány szerinti módszereket és formázásokat szemléltetik. 15. példa Kakaóvajat (megközelítőleg 2,1 g) [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilénnel (megközelítőleg 0,1 g) össze-5 keverünk és a kapott keveréket enyhe melegítéssel megömlesztjük és megfelelő méretű kúp formába öntjük. 10 16. példa Helyi kezelésre alkalmas tinkturát a következő alkotórészekből készítünk: 15 20 25 [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilén etanol propilén-glikol víz 1 súly% -50térfogat% 20 térfoga t% 100térfogat%-ra A tinktura készítésére a [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilént etanollal oldjuk, majd hozzáadjuk a propilén-glikolt és vízzel végső térfogatra beállítjuk. 17-30. példa A találmány szerinti vegyületek gyulladásgátló 30 aktivitását ultraibolya besugárzással előidézett eritémagátló teszttel értékeljük. A teszteljárások a Winder-féle módszer módosításai (Winder, C.V., Wax, J., Burr, V., Been, M., és Posiere, C, E.: A Study of Pharmacological Influences on Ultraviolet 35 Erythema in Guinea Pigs. Arch, Int; Pharmacodyn. 116, 261, 1958). Him, 240-300 g súlyú albino tengerimalacokat alkalmazunk. Mindegyik kísérlet előtt 15—18 órával a háton a szőrzetet lenyírjuk és a bőrt kémiailag szőrtelenítjük. Az állatokat egy 40 éjjelen át éheztetjük, a kísérlet napján rendszertelenül elosztjuk, majd 10x20 cm széles és 15 cm magas osztott, tiszta műanyagdobozba tesszük. A tesztvegyületeket 1% metil-cellulózt tártai -45 mázó vízben, szövethompgenizátor alkalmazásával szuszpendáljuk. A szuszpenziókat orálisan 2,0 ml/kg testsúly térfogatban adagoljuk. A kontrollállatok azonos mennyiségű vivőanyagot kapnak. 14. példa [4-(2-fluör-fenil)-fenil]-acetilént 20% mennyiségben 80% mikrokristályos cellulózhoz adunk, és az anyagokat bármely megfelelő módon összekeverjük, például mozsárban mozsártörővel összedörzsöljük. A készítmény megfelelő méretű kemény zselatinkapszulába tölthető, mely a kívánt dózist tartalmazza. Jellemző készítményben 20% [4-(2-fluor-fenil)-fenilj-acetilént tartalmazó, mikrokristályos cellulózzal formázott, 540 mg készítményt 00 méretű zselatinkapszulába töltünk. Mindegyik kapszula megközelítőleg 108 mg [4-(2-fluor-fenil)-fenil]-acetilént és 432 mg mikrokristályos cellulózt tartalmaz. 50 Az ultraibolya besugárzást Hanovia lámpával (Kromayer-modell 10) végezzük. A használati utasításban megadott gyűrűt a lámpa lencséjére helyezzük, hogy fokozatosság céljából a felület kontrasztját biztosítsa. A lencsét ezután a tengerimalac 55 hátbőrére helyezzük. Ultraibolya megvilágítási idő 4 másodperc. A megvilágítás utáni óra kezdetén és ezután 1/2 óránként további 11/2 óra hosszat, az eredményezett eritéma mértékét önkényes értékelési rendszerrel, a kontraszt és a vörösség mérté-60 kéhez viszonyítva osztályozzuk. A gyulladásgátló szerek az eritéma kifejlődését gátolják és legnagyobb hatással a kezdeti periódusban rendelkeznek. Az értékeket ezért 4, 3, 2 és 1 faktorokkal súlyozzuk az 1, 1,5, 2,0 és 2,5 óra értékelési 65 időknél. Az eritéma osztályozása a következő: 4