169306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-, 3-alkoximetil- és 3-alkiltiometil-7-acil-amido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 169306 10 A kapott tennék a 7-fenil-acetamido-A3-dezacetoxi-cefalosporánsav. 4. példa A, 7-(2'-fenoxi-propionamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észtert etanolban oldjuk. Ezután trietil-amin adagolással az elegy pH-ját lúgosra állítjuk be. Ezután 5 perc leforgása alatt a nátrium-ditionit 1 N nátrium-hidroxidos oldatát öntjük az elegyhez, mialatt a hőmérséklet 25C°-ról 32C°-ra emelkedik. A reakció elegyet ekkor lehűtjük abból a célból, hogy az oldhatatlan anyag kiváljon. A szűrés után a szűrletet sósavval megsavanyítjuk. A terméket a 2. példában leírtak szerint elválasztjuk. Az ily módon nyert anyag 7-(2'-fenoxi-propionamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsavként azonosítható. 5. példa A 7-(2'-tienil-acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észtert acetonitril és víz elegyében feloldjuk. A pH-t nátrium-hidroxid adagolással 8,3-ra állítjuk be. Ezután a reakcióelegyhez nátrium-ditionit nátrium-hidroxidos oldatát adjuk, mialatt a hőmérséklet 37 C°-ra emelkedik. Az oldhatatlan anyagot a 2. példában leírtak szerint elkülönítjük, majd a szűrletet megsavanyítjuk. Az ily módon kivált és elkülöníthető termék a 7-( 2 ' - tienil-acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav. UV-spektrum: Xmax = 237 mju (e = 11 600), Xmax =258mju(e = 7181), pKa = 5,5. 6. példa A 2. példában leírtak szerint járunk el, a kiindulási anyag azonban 7-(allil-merkapto-metil-acetamido)-A -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter. A kapott termék a 7-(allil-merkapto-metil-acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav, melyet a fent leírtak szerint különítünk el a reakcióelegyből. 7. példa Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként a 7-(2'-ciklohexil-propionamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav p-nitro-benzil-észterét alkalmazzuk. A vonatkozó sav, a 7-(2'-ciklohexü-propionamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav jó kitermeléssel állítható elő. 8. példa Az 1. példa szerint járunk el, de kiindulási anyagként 7-butiril-acetamido-A 3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észtert alkalmazunk. A megfelelő sav jó kitermeléssel állítható elő. 5 9. példa A 2. példában leírtak szerint járunk el. A kiindulási anyagként alkalmazott 7-amino-3-metoxi-metil-A3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észterét meta-10 nolban oldjuk és trietüén-amin adagolással állítjuk be a reakcióelegy pH-ját, 7 feletti értékre. Ezután kálium-ditionitot adagolunk, s ekkor az elegy hőmérséklete 25 C°-ról 34 C°-ra emelkedik. 15 Az elegyet keverjük, majd 5C -ra hűtjük le. A kivált szilárd anyagot leszűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk, és a terméket a 2. példában leírtak szerint elkülönítjük. Az így nyert 7-amino-3-metoxi-metil-A3 -cefalosporánsav jó kitermeléssel állít-20 ható elő. NMR spektrum: (DMSOd6-DCl)6 3,31 (s, 3H, 3-CH2OCH 3 ), 3,62 (s, 2H, 2-CH2), 4,24 (s, 2H, 3-CH2 OCH 3 ), 5,12 (d, 1H, 6-H), 5,24 (d, 1H, 7-H), 6,25 (széles, 2H, -NH2 ). 10. példa A 9. példában leírtak szerint járunk el. A kiindulási anyag 7-fenoxi-acetamido-3-rnetil-tio-metil-30 -A3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észtere. Ditionitként nátrium-ditionitot alkalmazunk. Az eljárással 7-fenoxi-acetamido-3-metil-tio-metil-A3 -cefalosporánsavat állítunk elő jó kitermeléssel. 35 NMR-spektram (CDC13 ): ő 2,15 (s, 3H, 3-CH2SCH 3 ), 3,6 (s, 2H, 3-CH2SCH 3 ), 3,7 (q, 2H, 2-CH2 ), 4,62 (s, 2H, PhOCH2CONH-), 5,15 (d, 1H, 6-H), 5,70 (q, 1H, 7-H), 7,3 (m, 5H, Ph-H), 7,6 (d, 1H, -NH). 11. példa A 9. példában leírtakat ismételtük, de a kiin-45 dulási anyag 7-(2'-tienil-acetamido)-3-metoxi-metil-A3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észtere. Op.: 95—97 C . A megfelelő savat jó kitermeléssel állítjuk elő. 12. példa A 9. példában leírtak szerint jártunk el. A kiindulási anyag 7-fenil-merkapto-acetamido-3-metil-tio-55 metil-A 3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észtere. A megfelelő savat jó kitermeléssel állítjuk elő. 13. példa 60 A 9. példában leírtakat ismételtük, de kiindulási anyagként 7-(3'-ciklohexil-propionamido)-3-metil-tio-metil-A3 -cefalosporánsav p-nitro-benzil-észterét alkalmaztuk. Ezt reagáltattuk nátrium-ditionittal. A 65 kapott savat jó kitermeléssel állítjuk elő. 5
