169306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-, 3-alkoximetil- és 3-alkiltiometil-7-acil-amido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
7 169306 8 7-amino-3-metil-tio-metil-A3 -cefalosporánsav--p-nitro-benzil-észter 7-(2'-ciklohexil-acetamido)-3-metoxi-metil-A3 -cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(3'-ciano-fenil-acetamido)-3-etil-tio-metil--A3 -cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter A kiindulási anyagként használt észter előálítására számos módszer ismeretes. Legcélszerűbb a penicillin-szulfoxid p-nitro-benzil-észterét gyűrűtágítási eljárásnak alávetni, s így előállítani a kiindulási anyagként alkalmas dezacetoxi vegyületet. A 7-amino-A -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter pedig - mely a 7-savamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észterből készül a savamido-csoport lehasításával - ismert módon acilezhető a megfelelő acil-csoporttal. Az így előállított 7-savamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter a találmány szerinti észter-hasítási eljárásnak vethető alá. A 3-alkil-tio-metil-és a 3-alkoxi-metil vegyületek is alkalmazhatók az eljárás során. A találmány szerinti eljárással nyert termék 7-acil-csoportja ismert módon lehasítható és a kapott 7-amino-csoportot tartalmazó vegyület a hagyományos módon újra-acilezhető — a kívánt vegyület előállítása céljából. A 7-fenoxi-acetamido-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter például a penicillin V-szulfoxid-p-nitro-benzil-észterből készül gyűrűtágítási eljárással. A kapott vegyület a találmány szerint a megfelelő savvá alakítható, mely sav dezacilezhető, majd újra-acilezhető. Az egyes eljárási lépéseket a B reakció-vázlaton mutatjuk be. Az aminocsoportot védő csoport az acilezési eljárás után lehasad. A XI általános képletű vegyület — a 7-(2'-fenil-2'-amino-acetamido)-A3-dezacetoxi-cefalosporánsav, a cephalexin — antibiotikus hatású. A találmány szerinti eljárás a 7-amino-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észterrel is lefolytatható. Ez okból a fent leírt eljárási sort úgy módosíthatjuk, hogy először a 7-fenoxi-acetamido-csoportot hasítjuk le. Ekkor nyerjük a 7-amino- A 3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észtert, erről azután a találmány szerinti eljárással az észter-csoport lehasítható, majd a vegyület újra-acilezhető. A találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi példákon mutatjuk be. 1. példa A 7-amino-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter p-toluol-szulfonsavas sóját (5,399, 10 mM) 100 ml acetonitril és víz 1:1 arányú elegyében feloldjuk, majd az oldat pH-ját 1N nátrium-hidroxid adagolásával 7,5-re állítjuk be. A nátrium-hidroxid adagolása után az észter egyrésze kiválik az oldatból és zagy képződik. A keletkezett zagyhoz néhány perc leforgása alatt hozzáöntjük 5,2 g (30 mM) nátrium-ditionit 45 ml N nátrium-hidroxiddal készített oldatát. Az adagolás alatt az oldat hőmérséklete 21 C°-ról 31 C°-ra emelkedik, s a kivált szilárd anyag feloldódik. A nátrium-ditionit adagolásának befejezése után 5 az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 5 percig, majd az elegy pH-ját koncentrált sósavval 3,7-re alítjuk be. Az elegyet ezen a 3,7-es pH-n keverjük 15 percig, majd a keletkezett csapadékot leszűrjük. A leszűrt anyagot vízzel, acetonitrillel és acetonnal 10 mossuk és vákuumban 40 C -on szárítjuk. így 98%-os tisztaságú, 1,89 g 7-amino-A3-dezacetoxi-cefalosporánsav állítható elő. Op.: 241-243 C° (bomlás közben). 2. példa 3,75 g (5 mM) 7-(2'-fenil-2'-amino-acetamido)-A3-dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 20 p-toluolszulfonsavas sóját 36 ml metanollal elkeverjük. Az oldathoz 0,7 ml trietil-amint adunk, hogy pH-ját 7 fölöttire állítsuk be. Ezután 10 ml vizet adunk az oldathoz majd 2,6 g (15 rnM) nátrium-ditionit 15 ml IN nátrium-hidroxiddal alko-25 tott oldatát. A nátrium-ditionitos adagolás alatt a reakció elegy hőmérséklete 27 C°-ról 39 C -ra emelkedik, a pH 8,9 lesz, a ditionit adagolás után. Az elegyet ezután keverjük, majd 5 C -ra hűtjük 30 le. Oldhatatlan csapadék válik ki. Ezt leszűrjük és mossuk metanol és víz hideg keverékével (ez utóbbi térfogataránya 3 : 2). A szűrlet pH-ját sósav adagolásával 4,2-re állítjuk be, s a metanolt rotációs elpárologtató segít-35 ségével eltávolítjuk. Az elegyhez 50 ml acetonitrilt adunk, majd beoltjuk egy cephalexin kristállyal. Ezután újabb 50 ml acetonitrilt öntünk az elegyhez és hűtőgépben 2 óra hosszáig hűtjük. 40 A kapott szilárd anyagot leszűrjük. Acetonitril és víz 4:1 térfogatarányú elegyévél mossuk a leszűrt anyagot, melyet ezután vákuumban szárítunk 40C°-on. Ily módon 86,4%-os tisztaságú, 0,84 g 7-(2'-fe-45 nil-2'-amino-acetamido)-A3-dezacetoxi-cefalosporánsavat állítottunk elő. UV-spektrum: Xmax = 260 mß (e = 7560) 50 3. példa A 7-fenil-acetamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észtert metanollal elkeverjük és piperidint adunk hozzá, mindaddig, míg az elegy 55 pH-ja 7-nél nagyobb lesz. Ezután az elegyhez kálium-ditionit 1 N kálium-hidroxidos oldatát adjuk. A kapott elegyet 15 percig keverjük és 5 C körüli hőfokra hűtjük le. A kivált oldhatatlan anyagot leszűrjük és a 60 szűrlet pH-ját koncentrált sósav adagolással 3 körülire állítjuk be. Ezután a metanolt eltávolítjuk és acetonitrilt adunk az elegyhez. Ezt követően hűtőgépben 1 óra hosszáig hűtjük az anyagot. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, mossuk, majd 65 szárítjuk. 4
