169306. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-metil-, 3-alkoximetil- és 3-alkiltiometil-7-acil-amido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
5 169306 6 nil- vagy triazolilcsoportot, R2 jelentheti az előbbi vegyületek részlegesen vagy teljesen hidrogénezett származékait: pl. imidazoline, imidazolidil-, piperidil-, tetrabidro-pirimidil-, vagy pirrolidilcsoportot. R2 jelentheti az összes előbbi csoportot egy vagy több fenti jelentésű Q szubsztituenssel helyettesítve - pl. metil-tienil-csoportokat, nitro-benzo-tienil-, nitro-pirídil-, ciano-piridil-, metoxi-pirimidil-, bróm-piridil-, vagy trifluor-metil-piridil csoportot, illetve egyéb variánsokat. Példaként megemlítünk olyan acilcsoportokat, ahol R2 heterociklusos csoportot jelent -pl. beta-pirazinil-propionil-, 2-piridil-acetil-, 3-piridil-karbonil-, 2-tienil-acetil-, 3-benzo-tienil-karbonil-, piperidil-acetil-, pirrolidil-karbonil-, nitro-benzo-tienil-acetil-, beta-(nitro-furil)-propionil- vagy ciano-piridil-karbonü-csoportot. Rí lehet továbbá a VI általános képletű acilcsoport, ahol R3 1-8 szénatomszámú alkil csoportot (pl. metil-, etil-, izopropil-, n-butil-, tercier-butil-, hexil- vagy izo-oktil-csoportot jelenthet. Ilyen acilcsoportok például a következők lehetnek: acetil-, propionil-, vagy hexanoil-csoport. A találmány szerint olyan A3 -cefalosporin-észtereket is alkalmazhatunk, ahol Rt jelentése a VII általános képletű acilcsoport, ahol n jelentése az előbb leírtakkal egyezik, m: nulla vagy 1-5 közötti egész szám, X jelenthet O-t, vagy S-t és R4 és R2 jelentése a fenti (pl. aril-, cikloalkil- vagy heterociklusos csoport) - vagy ezek helyettesített származékai, R3 jelentése a fent leírtak szerint 1—8 szénatomszámú alkenilcsoport - illetve ezek helyettesített származékai. A VII általános képletű acilcsoport jelenthet: tercier-butoxi-karbonil-, tercier-butoxi-acetil-, etoxi-acetil-, tercier-butil-merkapto-karbonil-, tercier-butil-merkapto-acetil-, vinil-oxi-acetil-, allil-merkapto-acetil-, 3-bróm-propoxi-acetil-, 3-hidroxi-propil-karbonil-, 2-tienil-oxi-acetil-, piperidil-merkapto-acetil-, 2-piridil-oxi-karbonil-, fenoxi-acetil-, naftoxi-acetil-, fenoxi-karbonil-, amino-fenoxi-acetil-, beta-(fenoxi)-propionil-, ciklohexil-oxi-acetil-, klór-ciklopentiloxi-acetil-, benziloxi-acetil-, fenil-merkapto-acetil-, fenü-butoxi-acetil-, fenil-etil-merkapto-propionil- és fenil-merkapto-acetil- és más egyéb csoportot. • Rí jelentése lehet még a VIII általános képletű vegyület, ahol Y jelentése aminocsoport és R2 jelentése a fent megadott. Az Rí csoport ezen jelentésére példaként a következőket hozzuk fel: 2-fenil-2-amino-acetil-, 2-(p-metoxi-fenil)-2-amino-acetil-, 2-ciklohexil-2-metoxi-acetil-, 2-fenil-2-acetoxi-acetil-, 2-(2'-piridil)-2--hidroxi-acetil-, 2-piperidil-2-amino-acetil-2-(2'-piridil)-2-hidroxi-acetil-, 2-piperidil-2-amino-acetil- vagy 2-(2-tienil)-2-acetoxi-acetil-és számos egyéb csoportot. Ha olyan alapanyagot használunk amely szabad aminocsoportot tartalmaz - mint például a 7-ADCA- vagy a 7-savamido-dezacetoxi-cefalosporánsav-észter- akkor célszerűbb a kiindulási anyag só formáját alkalmazni. Ugy találtuk, hogy legcélszerűbb a kiindulási anyag szulfonát sóját - pl. p-toluolszulfonsavas- vagy a naftalin-szulfonsavas sóját használni A szulfonát sók stabilak, könnyen kezelhetők és már a reakció kezdetén is oldódnak a reakció elegyben. Az R] csoport az előbb ismertetetteken kívül még számos más acil csoportot is jelenthet, például fenil-a,a-dimetilacetil-csoportot, illetve annak Q szubsztituenssel helyettesített származékait. Példaként ismertetünk olyan észtereket, amelyek a megfelelő 3-cefalosporánsawá alakíthatók: 7-amino-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(aUfl-merkapto-metU-acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil--észter 7-fenil-acetamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav--p-nitro-benzil-észter 7-(gamma-klór-krotil-merkapto-acetamidp)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(n-butil-merkapto-acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(2',6'-dimetoxi-benzamido)-A3 -dezacetoxi--cefalosporánsav-p-nitro'benzil-észter 7-ciklohexil-acetamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(ciklopentil-butirilamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(3'-piridil-acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-fenil-merkapto-acetamido- A 3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-benzil-oxi-acetamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(4'-metil-furil-butirilamido)-A3 -dezacetoxi" -cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(3 '-izopropil-benzil-merkapto-acetamido)-A 3 --dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro--benzil-észter 7-benzil-merkapto-propionamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-fenil-etil-merkapto-propionamido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro--benzil-észter 7-fenil-butoxi-butirilarnido-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(4'-fluor-fenoxi-acetamido)-A3 -dezacetoxi--cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(3-bróm-furil-propionamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(fenil-a,a-dimetil -acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(2'-fenil-2'-amino-acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(2'-tienil-acetamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(2 '-nitro-fenü-merkapto-acetamido)-A3 --dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro--benzil-észter 7-(4'-ciano-fenil-propionamido)-A3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro-benzil-észter 7-(4'-tTÍfluor-metil-fenü-acetamido)-Á3 -dezacetoxi-cefalosporánsav-p-nitro--benzil-észter 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
