169274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminoetil-pirrolidin előállítására - gyógyszerintermedier

3 169274 4 Az így kapott (III) képletű N-benzil-2-nitrometilén-pirrolidint redukcióval alakítjuk át a kívánt (V) képletű 2-aminometil-pirrolidinné. A redukció során közbenső termékként (ÍV) képletű N-benzil-2-aminometil-pirrolidín képződik. Kívánt esetben e közbenső terméket elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. lehűtjük, szűrjük, és a szőriéiből vákuumban lepároljuk az oldószert. A maradékot desztilláljuk. 862 g (82%) N-benzil-2-pirrolidont kapunk, fp.: 148-150 C°/23Hgmm. B) lépés: N-Benzil-2-nitrometilén-pirrolidin 2-Aminometil-pirrolidin előállítása A) lépés: N-Benzil-2-pirrolidon Ezt a vegyületet az 1. példa A) lépésében leírt módon állítjuk elő. B) lépés: N-Benzil-2-nitrometilén-pirrolidín Ezt a vegyületet az 1. példa B) lépésében leírt módon állítjuk elő. C) lépés: N-Benzil-2-aminometil-pirrolidin 5 literes autoklávba 218 g N-benzil-2-nitrometilén-pirrolidint, 900 ml metanolt és 120 g Raney-nikkelt mérünk be, majd az autoklávba 40 kg/cm2 nyomás eléréséig hidrogént vezetünk. Az elegyet Amennyiben a szintézis során a (IV) képletű közbenső terméket elkülönítjük, a (Ili) képletű N-benzil-2-nitrometüénpirrolidint vegyszeres reduk- 10 dóval, fémek, így vas vagy cink és savak, így sósav vagy ecetsav felhasználásával, vagy katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk N-benzil-2-aminometil-pirrolidinné. A katalitikus hidrogénezés során katalizátorként például Raney-nikkelt, csontszénre felvitt 15 palládiumot, platinakormoi vagy hasonló katalizátorokat alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést atmoszferikustól 150 atmoszféráig terjedő nyomáson végezhetjük. A (ííí) képletű N-benzil-2-nitrometilén-pirrolidint 20 a (IV) képletű közbenső termék elkülönítése nélkül is átalakíthatjuk a k'vánt (V) képletű végtermékké. Ebben az esetben a redukciót savas közegben, katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Katalizátorként például a korábban felsorolt anyagokat alkal- 25 mázhatjuk. Kívánt esetben a kapott 2 aminomeíE-pirrolidint ásványi savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal vagy kénsawal, vagy szerves savakkal, így cxálsavval, borkősavval vagy maleinsawal képezett addí- 30 ciós sóivá alakíthatjuk. A találmány szerinti új eljárás előnye az, hogy a 2-aminometil-pirrolidint igen jó hozammal, rendkívül tiszta állapotban viszonylag rövid (három- 35 vagy négylépéses) szintézissel állíthatjuk elő egy könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulási anyagból. Tekintettel arra, hogy a 2-aminometil-pirrolidint értékes farmakodínamikus hatással rendelkező vegyületek szintézisében közbenső termékként alkal- 40 mázzák, alapvető követelmény, hogy a 2-aminometü-pirrolidin tiszta állapotban álljon rendelkezésre. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen 45 ismertetjük. 1. példa 50 2-Aminometil-pirrolidín előállítása A) lépés: N-Benzil'2-pirrolidon 6 literes gömblombikba 2 100 ml etanolt mérünk 55 be, és az etanolhoz 138 g fémnátriumot adunk. A reakció lezajlása után az elegyet 15—20 C -ra hűtjük, és az elegyhez 51 Og 2-pirrolidont adunk. Az alkoholt csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz 2 400 ml xilolt adunk. Az alkohol 60 nyomainak eltávolítása érdekében az oldószer egy részét ledesztilláljuk. A reakcióelegyet forrásig melegítjük, 759 g benzilkloridot adunk hozzá, és az elegyet 8 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyet 65 Amennyiben a szintézis során a (IV) képletű közbenső terméket elkülönítjük, a (Ili) képletű N-benzil-2-nitrometüénpirrolidint vegyszeres redukcióval, fémek, így vas vagy cink és savak, így sósav vagy ecetsav felhasználásával, vagy katalitikus hidrogénezéssel alakíthatjuk N-benzil-2-aminometil-pirrolidinné. A katalitikus hidrogénezés során katalizátorként például Raney-nikkelt, csontszénre felvitt palládiumot, platinakormoi vagy hasonló katalizátorokat alkalmazhatunk. A katalitikus hidrogénezést atmoszferikustól 150 atmoszféráig terjedő nyomáson végezhetjük. A (ííí) képletű N-benzil-2-nitrometilén-pirrolidint a (IV) képletű közbenső termék elkülönítése nélkül is átalakíthatjuk a k'vánt (V) képletű végtermékké. Ebben az esetben a redukciót savas közegben, katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Katalizátorként például a korábban felsorolt anyagokat alkalmazhatjuk. Kívánt esetben a kapott 2 aminomeíE-pirrolidint ásványi savakkal, így sósavval, hidrogén bromiddal vagy kénsawal, vagy szerves savakkal, így cxálsavval, borkősavval vagy maleinsawal képezett addíciós sóivá alakíthatjuk. A találmány szerinti új eljárás előnye az, hogy a 2-aminometil-pirrolidint igen jó hozammal, rendkívül tiszta állapotban viszonylag rövid (háromvagy négylépéses) szintézissel állíthatjuk elő egy könnyen hozzáférhető, olcsó kiindulási anyagból. Tekintettel arra, hogy a 2-aminometil-pirrolidint értékes farmakodínamikus hatással rendelkező vegyületek szintézisében közbenső termékként alkalmazzák, alapvető követelmény, hogy a 2-aminometü-pirrolidin tiszta állapotban álljon rendelkezésre. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 6 literes gömblombíkba 875 g N-benzil-2-pirrolidont és 630 g dimetiíszulfátot mérünk be. Az 10 elegyet 1,5 órán át 65 C°-on tartjuk, majd körülbelül 15C°-ra hűtjük, és 115 g nátrium 3 500 ml metanollal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 460 g nitrometánt adunk hozzá. Az elegyet 15 további 1 órán át keverjük, majd körülbelül 12 órán át állni hagyjuk. Végül az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 800 ml vizet adunk, a terméket kikristályosítjuk, a képződött kristályokat leszűr-20 jük, vízzel mossuk, és szárítószekrényben 50 C -on szárítjuk. 764 g (71%) N-benzil-2-nitrometilén-pirrolidint kapunk, op.:99C . C) lépés: 2-Aminometil-pirrolidin 25 1 literes autoklávba 61 g N-benzil-2-nitrometilén-pirrolidint, 300 ml etanolt, 1 mól N-benzil-2-nitrometilén-pirrolidinre vonatkoztatva 2 mól sósavnak megfelelő mennyiségű sósavas etanolt és körülbelül 30 150 g Raney-nikkelt mérünk be, majd az autoklávba 50 kg/cm2

nyomás eléréséig hidrogént vezetünk. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az autoklávba 145 kg/cm2

nyomás eléréséig ismét hidrogént vezetünk. Az elegyet 5 órán át 35 100 C -on tartjuk, majd lehűtjük, és a katalizátort kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 200 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldathoz 40%-os nátriumhidroxid-oldatot és szemcsés káliumhidroxidot adunk. 40 A szerves fázist dekán tálassal elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert lepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 17 g (60,7%) 2-aminometil-pirrolidint kapunk, fp.: 86-89 C°/32 Hgmm. 2. példa 2