169259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[omega(4'-(3''-indolil)-piperidinil)- alkil]-benzamidin származékok előállítására
13 a) Trakciós (összehúzódási) kísérlet: 169259 14 E kísérlet abban áll, hogy mellső lábainál fogva felakasztunk egy egeret egy horizontálisan elhelyezkedő rúdra. 5 másodpercen belül a normális állat 5 összehúzódik, és legalább egyik hátsó lábát a rúdra helyezi. A kísérletet a kísérleti vegyület intraperitoneális beadása után 30 perccel végezzük. A hatásos dózis (EDS0 ) az a dózis, amely az állatok 50%-a esetében meggátolja összehúzódzkodásuk 10 5 másodpercen belüli elvégzését. b) „Cső"-vizsgálat: E vizsgálati módszer lényege, hogy egy 30 cm 15 hosszú, átmérőjében az állat méretéhez kialakított üvegcső egyik végébe egy egeret helyezünk, majd a csövet gyors mozgással függőlegesre állítjuk. Az állat normális állapotban 30 másodpercen belül a cső teljes hosszában felkapaszkodik. A vizsgálatot a 20 kísérleti vegyület intraperitoneális beadása után 30 perccel végezzük el. Hatásos dózisnak (EDS0 ) azt a dózist tekintjük, amely az állatok 50%-a esetében meggátolja az állatokat abban, hogy 30 másodpercen belül felmásszanak a csőben. 25 c) Az amphetamine-csoport- toxicitásával szemben mutatott antagonista hatás: Az I általános képletű vegyületek antagonista 30 hatását az említett csoport toxicitásával szemben 10 hím egérből álló csoportokon tanulmányozzuk, amelyeket 20 cm átmérőjű és 9 cm magas, rácsos fedéllel ellátott kristályosító edényekben helye zünk el. A kísérleti vegyület intraperitoneális beadása után 30 perccel az egereknek 15 mg/testsúlykg dózisban ugyancsak intraperitoneálisan dexamphetamine-szulfátot adunk be. A csoportonkénti elhullási arányt a dexampheta- 40 mine-szulfát beadása után 20 órával vizsgáljuk meg. Hatásos dózisnak (EDS0 ) azt a dózist tekintjük, amely az állatok százalékos elhullási arányát 50%-kal csökkenti. E három kísérlet eredményeit az alábbi I. táb lázatban ismertetjük. I. táblázat >T3 •-*'«»*ca -WCS N «•3 a 1. 2. 3. 4. 5. 18 6,5 20 8,5 25 2 5 4,5 17 0,3 8 0,35 3 35 45 50 EDS0 mg/testsúlykg-ban (intraperitoneálisan) Trakciós ,,Cső"-vizsg. Antagonistateszt hatás 55 60 65 Az I. táblázat eredményei igazolják az I általános képletű vegyületek neuroszedatív hatását. 2. A 4-fluőr-N-/|3-[4'-(3"-indoia)-piperidinü]-etil/-benzamid savas szukcinátjának (a 2. példában ismertetett módon előállított vegyület) hatását az alábbi kísérletekben vizsgáljuk: a) Az amphetamine által okozott megmerevedés elleni antagonista hatás vizsgálata: Ezt az antagonista hatást 5 patkányból álló csoportokon vizsgáljuk, minden egyes állatot külön-külön rácsos ketrecben elhelyezve. A kísérleti vegyület intraperitoneális beadása után 30 perccel az állatoknak ugyancsak intraperitoneális úton 8 mg/testsúlykg dózisban dexamphetamine-szulfátot adunk be. Minden kísérlethez egy, kezelt állatokból és egy, kezeletlen vagyis kísérleti vegyülettel nem kezelt állatokból álló csoportot használunk. A kiértékelést Halliwel és munkatársai által ajánlott módszerrel [Brit. J. Pharmacol. 23, 330-350 (1964)] végezzük. Hatásos dózisnak (EDS0 ) azt a dózist tekintjük, amely a kezelt állatoknál a kontrollcsoportba tartozó állatok számának legalább 50%-ának megfelelő számú állat esetében a megmerevedés megszűnését eredményezi. A vizsgált vegyület EDS0 értéke intraperitoneális beadása esetén 17,5 mg/testsúlykg. b) Az apomorphine által okozott megmerevedés elleni antagonista hatás vizsgálata: Ezt az antagonista hatást öt-öt hím egérből álló csoportokon Janssen és munkatársai által kidolgozott módszerrel [Arzn. Forsch., 15, 104-117 (1965), és ugyanitt, 17, 841-854 (1967)] vizsgáljuk. Minden egyes kísérleti állatot külön-külön rácsos ketrecben helyezünk el. A kísérleti vegyület intraperitoneális beadása után 30 perccel 1,5 mg dózisban apomorphine-hidrokloridot adunk be intravénásán a pénisz erébe. Minden kísérlethez egy, kezelt állatokból és egy, kezeletlen (vagyis kísérleti vegyülettel nem kezelt) állatokból álló csoportot használunk. Az apomorphine-hidroklorid beadása után 1, 5, 10 és 15 perccel megvizsgáljuk a kísérleti állatokat. A bukkális régió (szájkörüli rész) merev mozgását intenzitása alapján egy, 0 és 3 közötti skálán értékeljük [Boissier és Simon: Therapie, 25, 939-949 (1970)]. A hatás tetőfokán meghatározzuk a hatásos dózist (EDS0 ), vagyis azt a dózist, amely a kísérleti állatoknál a kontrollcsoportba tartozó állatok száma legalább 50%-ának megfelelő számú állat esetében a megmerevedés megszűnését eredményezi. A vizsgált vegyület EDS0 értéke intraperitoneális beadás esetén 10 mg/testsúlykg. 7
