169259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[omega(4'-(3''-indolil)-piperidinil)- alkil]-benzamidin származékok előállítására
15 169259 16 c) Az apomorphine által okozott hányás . elleni antagonista hatás vizsgálata: Ezt az antagonista hatást kutyákon Chen és Ensor módszerével [J. Pharmac. Exp. Therap., 93, 5 245-250 (1950)] tanulmányozzuk. A kísérleti vegyület szubkután injektálása után 30 perccel ugyancsak szubkután 0,1 mg/testsúlykg dózisban apomorphine-hidrokloridot adunk be, majd az utóbbi vegyület beadását követő 30 percen 10 belül megfigyeljük a hányások számát. Minden egyes dózis esetében a vizsgálatok 8 napon át tartanak és két-két kutyából álló csoportokon végezzük. Hatásos dózisnak (EDS0 ) azt a dózist tekintjük, amely 0,1 mg/testsúlykg dózisban beadott 15 apomorphine-hidroklorid okozta hányások számát 50%-kal csökkenti. A vizsgált vegyület ED50 értéke szubkután beadás esetén 0,005 mg/testsúlykg. 20 d) Kataleptikus kapacitás vizsgálata: A kataleptikus kapacitást Boissier, J. R. és Simon, P. módszerével [Therapie, 18, 1257-1277 (1963)] vizsgáljuk. 25 A fiatal patkányokkal végzett vizsgálat abban áll, hogy az azonos oldalon levő végtagokat keresztbe rakjuk és vizsgáljuk a katalepszis (megmerevedés) intenzitását. Hatásos dózisnak (EDS0 ) azt a dózist tekintjük, amely a kísérleti vegyület intra- 30 peritoneális beadása után az állatok 50%-a esetében katalepsziát okoz. A vizsgált vegyület EDS0 értéke több, mint 60 mg/testsúlykg. A fenti négy kísérletben kapott eredmények 35 különösen jelentősek, minthogy mutatják, hogy a 2. példában ismertetett módon előállított vegyület jelentős mértékben antipszichotikus hatású, ugyanakkor gyakorlatilag nincs kataleptikus hatása. 3. Az akut toxicitás vizsgálata: 40 A különböző vizsgált vegyületek halálos dózisának (LDS0 ) megállapítását egereken intraperitoneális beadás útján végezzük. A kísérleti vegyületek beadása után 48 órával a mortalitás nő. A kapott eredményeket az alábbi II. táblázatban 45 ismertetjük. II. táblázat Kísérleti vegyület LDS0 mg/testsúlykg-ban előállítási (intraperitoneális) 50 példájának száma 1. 300 2. 125 3. 60 4. 800 5. 400 7. 800 8. 800 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek -ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, RÍ hidrogénatomot jelent, R2 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n értéke 2 vagy 3, Xi jelentése hidrogénatom vagy 1—3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, X2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy amino- vagy acetamidocsoportot jelent, és X3 jelentése hidrogén- vagy klóratom vagy amino-szulfónil csoport —, valamint ásványi vagy szerves savakkal alkotott savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely II általános képletű vegyületet - ahol R, Rj és R2 jelentése a fenti — valamely III általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fenti, Hal pedig klór- vagy brómatomot jelent -reagáltatunk, majd egy kapott IV általános képletű vegyületet -ahol R, R,, R2 és n jelentése a fenti - hidrazin-hidráttal reagáltatunk, vagy b) valamely II általános képletű vegyületet - ahol R, R, és R2 jelentése a fenti - valamely VII általános képletű vegyülettel - ahol n jelentése a fenti, Hal pedig klór- vagy brómatomot jelentreagáltatunk, majd egy kapott VIII általános képletű vegyületet - ahol R, Rt, R 2 és n jelentése a fenti — célszerűen lítium-alumínium-hidriddel szerves oldószerben redukálunk, ezután az a) vagy b) eljárásváltozat szerint kapott valamely V általános képletű vegyületet - ahol R, Rj, R2 és n jelentése a fenti - valamely VI általános képletű vegyülettel - ahol Xi és X3 jelentése a fenti, X2 hidrogén-, fluor-, klór- vagy brómatomot vagy acetamidocsoportot jelent és A jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport - reagáltatunk, és kívánt esetben egy kapott, X2 helyettesítőként acetamidocsoportot hordozó I általános képletű vegyületet - ahol R, Rj, R2 , n, Xi és X 3 jelentése a fenti -előnyösen valamilyen ásványi savval egy alkanolban, X2 helyettesítőként aminocsoportot hordozó I általános képletű vegyületté hidrolizálunk, továbbá kívánt esetben egy kapott I általános képletű vegyületet valamilyen ásványi vagy szerves savval szerves oldószerben végzett reagáltatás útján savaddíciós sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárásváltozatok foganatosítási módja Xi és X3 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek - ahol R, Rí, R2, n és X 2 jelentése az 1.igénypontban megadott- előállítására, azzal jellemezve, hogy az V és a VI általános képletű vegyületek reagáltatásához olyan VI általános képletű vegyületet használunk, ahol Xi és X3 hidrogénatomot jelent, X2 és A jelentése pedig az 1. igénypontban megadott. 8
