169259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[omega(4'-(3''-indolil)-piperidinil)- alkil]-benzamidin származékok előállítására

7 169259 8 Az előző bekezdésben kapott termékből 1,4 g 100 ml etil-acetáttal készült oldatához 0,5 g borostyánkősav 100 ml etil-acetáttal készült oldatát adjuk, majd a kivált csapadékot vákuumszűrés útján elkülönítjük és izopropanolból átkristályosítjuk, amikoris 1 g mennyiségben a 168 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C26H30FN3O3 képlet alapján: számított: talált: 3. példa C =64,58%, N = 8,69%, C =64,8%, N = 8,5%, H =6,25%, F =3,93%, H F = 6,3%, = 4,0%. 4-Fluor;

N-/7-f4'-(3"-indolil)-piperidinil]-propil/-benzamid. A) lépés - 4-(3'-Indolil)-N-(3-ftálimido-propil)-piperidin. Az 1. példa A) lépésében ismertetett módon járunk el 8g 3-(4'-piperidil)-indolból és 10,72 g N-(3-bróm-propil)-ftálimidből kiindulva. így 8,9 g mennyiségben a 170 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. B) lépés - 4-(3'-Indolil)-N-(3-amino-propil)-piperidin. Az 1. példa B) lépésében ismertetett módon járunk el az előző lépésben kapott vegyületből 8,9 g-ot és 2,4 ml hidrazin-hidrátot használva. így 5,44 g mennyiségben a 96 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. C) lépés - 4-Fluor-N-/7-[4'-(3'-indolil)-piperidinil]-propil/-benzamid. A B) lépésben kapott vegyületből 4,32 g-ot feloldunk 45 ml tetrahidrofuránban, majd a kapott oldathoz 1,8 g nátrium-karbonátot adunk. Az így kapott elegyet 0-5 C°-ra lehűtjük, majd 2,5 ml 4-fluor-benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a kapott szerves fázist vizes-nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform, aceton és trietil-amin 85 : 10 :5 arányú elegyét használva. Az eluátum bepárlása útján kapott maradékot benzolból átkristályosítjuk, amikoris 3,3 g mennyiségben a 133 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C23H26FN3O képlet alapján: 4. példa 4-Fluor-2-metoxi-N-/ß-[4'-(3"-indolil)-piperidil]-etil/-benzamid. 5 A) lépés - 4-(3'-Indolil)-N-cianometil-piperidin. 20 g 3-(4'-piperidil)-indol, 180 ml dimetil-for-10 mamid, 10 g trietil-amin és 8,6 g klór-acstonitril 20 ml dimetil-formamiddal készült elegyét vfeszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd 1 liter hideg vízbe öntjük és a kicsapódott kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük. A 15 kristályokat ezután vízzel mossuk, szárítjuk és 100 ml izopropanolból átkristályosítjuk. így 14,8 g mennyiségben a 132 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 20 B) lépés - 4-(3 '-Indolil)-N-(2-amino-etil)-piperidin. 1,9 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml dietiléterrel készült szuszpenziójához cseppenként hozzáadjuk a 25 B) lépésben kapott vegyületből 4,8 g 350 ml dietiléterrel készült oldatát. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 órán át forraljuk, majd lehűtjük és először 15 ml etil-acetátot, majd nátrium-kálium-tartarát vizes oldatát adjuk 30 hozzá lassan. A reakcióelegyet ezután szűrjük, majd az éteres fázist dekantáljuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, a kapott maradékot pedig benzolból átkristályosítjuk, így 2,8 g mennyiségben a 132 C° olvadáspontú cím 35 szerinti vegyületet kapjuk. C) lépés- 4-Fluor-2-metoxi-N-/j3-[4'-(3"-indolil)-piperidinil]-etil/-benzamid. 40 A B) lépésben kapott vegyületből 2,91 g 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,27 g nátrium-karbonátot adunk, majd a kapott elegyet 2 C°-ra lehűtjük és cseppenként hozzáadjuk a 3,5 g 4-fluor-2-metoxi-benzoil-klorid (előállítható a J. 45 Chem. Soc, 1929, 169. o. irodalmi helyről ismert megfelelő savból 3,6 g és 3 ml tionil-klorid reagáltatása útján) 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután 0—2 C°-on 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni 50 hagyjuk, ezután vízbe öntjük és a kapott vizes elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografál-55 juk, eluálószerként kloroform, aceton és trietil-amin 80 : 15 :5 arányú elegyét használva. így 3,9 g mennyiségben a 162 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C23H26FN3O2 képlet 60 alapján: számított: C =72,80%, H = 6,91%, számított: C =69,85%, H = 6,62% F = 5,01%, N =11,07%, F = 4,80%, N = 10,62%, talált: C =72,7%, H = 6,8%, talált: C =69,9%, H = 6,4%, F = 4,8%, N =11,2%. 65 F = 4,5%, N = 10,4%. 4