169259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[omega(4'-(3''-indolil)-piperidinil)- alkil]-benzamidin származékok előállítására
9 169259 10 5. példa 4-Fluor-N-/0-[4, -(2"-metil-6"-metoxi-3''-indolil)-piperidinil]-etil/-benzamid. \) lépés - 4-(2'-Metil-6'-metoxi-3'-indolil)-N-(2-ftálimido-etil)-piperidin. Az 1. példa A) lépésében ismertetett módon járunk el 12,21 g 2-metil-3-(4'-piperidil)-6-metoxi-indolból és 15 g N-(2-bróm-etil)-ftálimidből kiindulva. A nyers termék szilikagéllel töltött oszlopon etil-acetát és trietil-amin 97 :3 arányú elegye, mint eluálószer alkalmazásával végzett kromatografálása után 11,15 g mennyiségű amorf anyagként a cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös spektruma kloroformban: 3459 cm" 1 (= NH csoport), 1778 és 1713 cm"1 (karbonilcsoport), valamint -C=C-kötésre és aromás kötésre utaló csúcsok. B) lépés - 4-(2'-Metil-6'-metoxi-3'-indolil)-N-(2-amino-etil)-piperidin. Az 1. példa B) lépésében ismertetett módon járunk el az előző lépésben kapott termék 11,15 g-jából és 2,67 ml hidrazin-hidráfból kiindulva, amikoris 6,85 g mennyiségben amorf anyag formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Infravörös spektruma kloroformban: aminocsoportra (3378 cm" 1). =NH csoportra és aromás kötésre utaló csúcsok. C) lépés - 4-Fluor-N-//3-[4'-(2"-metil-6"-metoxi-3"-indolil)-piperidinil]-etil/-benzamid. 35 10 15 20 25 30 reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten fénytől elzárt helységben 3 napon át keverjük, majd a fölös piridint vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vizes nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, ezután pedig a vizet elpárologtatjuk. A kapott pasztaszerű maradékot 500 ml forrásban levő metanolban feloldjuk, az oldathoz pedig keverés közben 200 ml nátrium-hidroxid-oldatot, majd kétszer " 200 ml vizet adunk. A kapott elegyet ezután két órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk, ezután pedig a metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, 100 g nyers terméket kapunk, amelyet alumínium-oxiddal töltött oszlopon eluálószerként benzolt használva kromatográfiaiunk. Az eluátumot bepároljuk, amikoris barna kristályok alakjában 34 g terméket kapunk. A kristályokat végül acetonitrilből átkristályosítjuk. így 19,5 g mennyiségben a 196-198 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. b) 1 -Benzil-4-(6 '-metoxi-2 '-metil-3 '-indolil)-piridinium-bromid. Az előző lépésben kapott vegyületből 3,4 g és 2,65 g benzil-bromid 30 ml etil-acetáttal készült elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd lehűtjük és a képződött sárga kristályokat vákuumszűrés útján elkülönítjük, ezután pedig etil-acetáttal mossuk. A kristályokat végül megszárítjuk. így 5,7 g mennyiségben a 244—246 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Az 1. példa C) lépésében ismertetett módon járunk el az előző lépésben kapott vegyület 6,85 g-jából, 2,43 g nátrium-karbonátból és 5,5 g 4-fluor-benzoil-kloridból kiindulva. A nyers ter- 40 méket metilén-kloridba extraháljuk, majd az extraktumot szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként kloroform, aceton és trietil-amin 60:30:10 arányú elegyét használva kromatografáljuk. Az eluátum bepárlása útján kapott maradékot benzol- 45 ból átkristályosítjuk, amikoris 3,2 g mennyiségben a 170 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C24H28FN3O2 képlet alapján: 50 55 számított: C =70,39%, H = 6,89%. F = 4,63%, N = 10,26%, talált: C =70,6%, H = 6,9%, F = 4,3%, N = 10,2%. A kiindulási vegyületként használt 6-metoxi-2--metil-3-(4'-piperidil)-indolt az alábbiakban ismertetett módon állítjuk elő: a) 2-Metil-6-metoxi-3-(4'-piridil)-indol. 60 50 g 2-metil-6-metoxi-indol 230 ml piridinnel készült keverékét -40C°-ra lehűtjük, majd a keverékhez cseppenként 87 g benzoil-kloridot adunk. A 65 c) 3-(l '-Benzil-1 ',2',3',6'-tetrahidro-4'-piridil)-6-metoxi-2-metil-indol. 35-40 C°-on 165 ml metanol és 70 ml víz elegyéhez az előző lépésben kapott vegyületből 20,1 g-ot adunk, majd a kapott elegyet 25 C°-ra lehűtjük és kis adagokban 4 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá a reakcióelegy hőmérsékletét 30-35 C° alatt tartva. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kivált csapadékot vákuumszűrés útján elkülönítjük, ezután pedig vízzel mossuk. Vákuumban végzett szárítás után 15,4 g mennyiségben a 142—143 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. d) 6-Metoxi-2-metil-3-(4'-piperidil)-indol. 300 ml vízmentes etanolhoz az előző lépésben kapott vegyületből 24 g-ot és 4 g szénhordozós palládiumkatalizátort (10%-os fémpalládium-tartalommal) adunk, majd a kapott keveréket 50C°-ra melegítjük és hidrogéngázt buborékoltatunk át rajta. 12 óra alatt 2,450 cm3 hidrogéngáz abszorbeálódik. A katalizátort ezután kiszűrjük, majd a szűrlethez a fenti katalizátorból 3,0 g-ot adunk. Ä hidrogéngáz átáramoltatását 3,5 órán át folytatjuk, amikoris 3,250 cm3 hidrogéngáz abszorbeálódik. A katalizátort ezután kiszűrjük, a szűrletből pedig az 5
