169259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-[omega(4'-(3''-indolil)-piperidinil)- alkil]-benzamidin származékok előállítására
5 169259 6 menyek készítéséhez olyan szokásos segédanyagokat és hordozóanyagokat használunk, hogy a hatóanyagok képesek legyenek az emésztőszervrendszeren át vagy parenterális úton a szervezetbe jutásra. A gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony 5 halmazállapotúak lehetnek, kikészítési formájuk pedig a szokásos gyógyszerkészítmények valamelyike, így például bevonat nélküli vagy cukorral bevont tabletta, zselatinkapszula, granulátum, kúp vagy injektálható készítmény lehet. Ezek a készítmények 10 ismert módon állíthatók elő. A gyógyászati készítmények a hatóanyagon vagy hatóanyagokon kívül a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat, így például talkumot, gumiarábikumot, laktózt, vi- 15 zes vagy nem-vizes típusú folyékony hordozóanyagokat, kakaóvajat, keményítőt, magnézium-sztearátot, növényi vagy állati eredetű zsírokat, paraffin-származékokat, glikolokat, továbbá különböző nedvesítőszereket, diszpergálószereket, emui- 20 geálószereket és konzerválószereket tartalmazhatnak-A találmány szerinti eljárásban közbenső termékekként használt V. általános képletű vegyületek - ahol R, Rj, R2 és n jelentése a fenti — újak. 25 Ezek közül a vegyületek közül különösen fontos vegyületként megemlíthetjük a 4-(3'-indolil)-N(2-amino-etil)-piperidint, 4-(3 '-indolil)-N-(3-amino-propil)-piperidint és a 3-(2'-metil-6'-metoxi-3'-indolil)-N-(2-amino-etil)-piperidint. 30 A kiindulási vegyületekként használt II általános képletű vegyületek — amennyiben nem ismertek — a 802 912 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint állíthatók elő. Ezen eljárás abban áll, hogy valamely IX általános képletű 35 vegyületet - ahol R és R2 jelentése a fenti -benzil-bromiddal reagáltatnak, majd egy kapott X általános képletű vegyületet —ahol R és R2 jelentése a fenti — nátrium-bór-hidriddel a megfelelő XI általános képletű vegyületté - ahol R és R2 jelen- 40 tése a fenti — redukálunk, az utóbbi vegyületet pedig hidrogéngázzal valamilyen, palládiumtartalmú katalizátor jelenlétében redukálják. A találmányt közelebbről az alábbi kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 45 1. példa N-/j3-[4'-(3"-Indolil)-piperidinil]-etil/-benzamid. 50 A) lépés - 4<3'-Indolü)-N-(2-ftálimido-etil)-piperidin. 10 g 3-(4'-piperidil)-indol és 12,7 g N<2-bróm- 55 -etil)-ftálimid 250 ml metilizobutilketonnal készült keverékét 80-90 C°-on melegítjük keverés közben, míg homogén oldatot kapunk. A kapott oldathoz ezután 10,6 g nátrium-karbonátot és néhány kálium-jodid kristályt adunk, majd a reakcióelegyet 60 visszafolyató hűtő alkalmazásával 2,5 órán át forraljuk. Lehűtése után a reakcióelegyet vízbe öntjük, a vizes elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a kapott szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott mára- 65 dékot etil-acetátból átkristályosítjuk. így 8g mennyiségben a 193 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. B) lépés - 4-(3'-Indolfl)-N-(2-amino-etíl)-piperidin. Az A) lépésben kapott vegyületből 7,21 g-ot 72 ml metanollal szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 1,93 ml hidrazin-hidrátot adunk. A reakcióelegyet ezután közömbös gázatmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk, majd lehűtjük és 72 ml 2 N sósavoldatot adunk hozzá. A kapott elegyet ezután szűrjük, a szűrletet nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk, amikoris 4,5 g mennyiségben a 132 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. C) lépés - N-//3-[4'-(3"-Indolü> -piperidinil]-etil/-benzamid. A B) lépésben kapott vegyületből 3,5 g 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 1,44 g nátrium-karbonátot adunk, majd a kapott keveréket 0—5C°-ra lehűtjük és 1,91 g benzoil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk keverés közben, majd további 15 percen át keverjük és vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot vákuumszűrés útján elkülönítjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. Benzolból végzett átkristályosítás után 3,33 g mennyiségben a 130 C° olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C22 H 2S N 3 0 képlet alapján: számított: C = 76,05%, H = 7,25%, N = 12,09%, talált: C = 75,9%, H = 7,3%, N=ll,8%. 2. példa A 4-fluor-N-/j3-[4'-(3"-indoUl)-piperidinil]-etil/-benzamid savas szukcinátja. 0-5C°-on az 1. példa B lépésében kapott 4-(3'-indolil)-N-(2-amino-etil)-piperidinből 3,5 g és 1,54 g trietil-amin 25 ml metiletilketonnal készült oldatához 3,6 g 4-fluor-benzoil-klorid (előállítható 4,9 g 4-fluor-benzoesav és 5 g tionil-klorid benzolban végzett reagáltatása útján) 25 ml metiletilketonnal készült oldatát adjuk, majd a kapott reakcióelegyet 20C°-on 2 órán át keverjük és ezután bepároljuk. A kapott maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot nátrium-karbonát adagolása útján meglúgosítjuk, ezután pedig dietilétert adunk hozzá. A kivált csapadékot kiszűrjük, szárítjuk, végül pedig benzol és ciklohexán 1 :1 arányú elegyéből átkristályosítjuk, így 1,4 g 4-fluor-N-/0[4'-(3"-indolil)-piperidinil]-etil/-benzamidot kapunk, amelynek olvadáspontja 153 C°. 3
