169234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- tia-, oxotia- és dioxotia 11,12-szeko- prosztaglandin-származékok előállítására

MAGTAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 169234 JÉ^I, Nemzetközi osztályozás: w Bejelentés napja: 1975. VI. 24. (ME-1868) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. VI. 25. (483 178) C07C 177/00, 147/02, 147/14, 149/20 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1976. V. 28. Megjelent: 1977. VI. 30. Feltalálók: Cragoe Edward Jethro vegyész, Bicking John Beeh vegyész, Smith Robert Lawrence vegyész, Lansdale, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 9-tia-, -oxotia- és -dioxotia-ll,12-szeko-prosztaglandin-származékok előállításira 1 2 A találmány tárgya eljárás új 9-tia-, -oxotia- és -dioxotia-11,12-szeko-prosztaglandin-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek az (I) általános képletnek, felelnek meg -ahol R1 adott esetben a 2-es helyzetben hidroxil-szubsztituenst hordozó 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, R2

jelentése 3-6 szénatomos alkil-csoport, és n értéke 0, 1 vagy 2. A természetes prosztaglandin-vegyületeket már az 1930-as években izolálták [J. Chem. Soc. Chem. Ind. Lond. 52, 1056. (1933), Arch. Exp. Path. Pharmak. 175, 78. (1934)], e rendkívül bonyolult szerkezetű vegyületek kiterjedt vizsgálatára azonban csak a modern analitikai módszerek bevezetése után az 1960-as években került sor. A prosztaglandin-vegyületek szerkezetvizsgálatát és a vizsgálat eredményeit az Angew. Chem. Int. Ed. 4, 410. (1965) szakcikk ismerteti. A prosztaglandin-vegyületek biológiai hatásának vizsgálatára csak az utóbbi évtizedben került sor. E vizsgálatok során megállapították, hogy a természetes prosztaglandin-vegyületek rendkívül sokrétű biológiai aktivitással rendelkeznek, és elsősorban a funkcionális hyperaemia kezelésében és gyulladásgátló szerekként alkalmazhatók, továbbá központi idegrendszeri aktivitással rendelkeznek, módosítják a szervezet víz- és elektrolit-háztartását, és a gyűrűs adenozin-monofoszfátok képződésében és lebomlásában szabályozó szerepet fejtenek ki. A prosztaglandin-vegyületek kémiájával többek között a Fortschr. Chem. Org. 5 Naturst. 28, 313. (1970) és a Rep. in Med. Chem. 7, 157. (1972) szakcikk, e vegyületek biokémiai jellemzőivel az A. Rev. Biochem. 41, 161. (1972) szakcikk, farmakológiai aktivitásukkal az A. Rev. Pharm. 12, 317. (1972) szakcikk, élettani hatá-10 sukkal a Physiol. Rev. 49, 122. (1969) szakcikk, általános klinikai alkalmazásukkal pedig a Postgrad. Med. J. 46, 562. (1970) közlemény foglalkozik. Az ismert prosztaglandin-vegyületek gyógyászati alkalmazását azonban nagymértékben gátolja az a 15 körülmény, hogy e vegyületek a melegvérűek szervezetében igen gyorsan lebomlanak és biológiailag inaktív bomlástermékeket képeznek. A gyógyászati alkalmazás szempontjából igen hátrányos az is, hogy az ismert prosztaglandin-vegyületek nem ren-20 delkeznek kellően specifikus biológiai hatással. E vegyületek kiterjedt gyógyászati alkalmazásának további akadálya az, hogy a hatóanyagok csak igen bonyolult és költséges módszerekkel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) 25 általános képletű prosztaglandin-análógok az ismert prosztaglandin-vegyületeknél * lényegesen specifikusabb biológiai aktivitással rendelkeznek, és a kezelt egyedek szervezetében viszonylag lassan bomlanak le. A találmány szerinti eljárás további előnye, 30 hogy az ismert prosztaglandin-szintézisekkel össze-169234