169234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9- tia-, oxotia- és dioxotia 11,12-szeko- prosztaglandin-származékok előállítására
3 169234 4 hasonlítva egyszerűen kivitelezhető és jó hozamhoz vezet. Az (I) általános képletű vegyületek igen előnyös biológiai hatással rendelkeznek. E vegyületek igen előnyösen alkalmazhatók a humán gyógyászatban a legkülönfélébb bőrbetegségek (például a pikkelysömör, az atopiás bőrgyulladás, az irritáció-okozta bőrgyulladás, az allergiás bőrgyulladások, a pikkelyes bőrrák, a bőrlemezesedés, a bőrpikkelyesedés, az epidermolitikus szarusodás a napfény okozta szarusodás, a nem-rosszindulatú szarusodás, az acne és a faggyútúltengéses bőrgyulladás) kezelésére. Az (I) általános képletű vegyületek állatgyógyászati célokra (például háziállatok atopiás bőrgyulladásának vagy rühösségének kezelésére) is felhasználhatók. Az (I) általános képletű vegyületek melegvérűeken fokozzák a gyűrűs adenozin-monofoszfát (AMP)-termelést. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői igen nagy mértékben gátolják a kollagénnel kiváltott vérrögképződést, következésképpen ezek a vegyületek a vérrögképződés megelőzésére használhatók fel. Az (I) általános képletű vegyületek vérnyomáscsökkentő hatással is rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek egyes képviselői in vivo és in vitro körülmények között egyaránt igen nagy mértékben fokozzák a növekedési hormon felszabadulását az agyfüggelék-mirigyből. Ezek a vegyületek tehát az agyfüggelék-mirigy hormontermelésének szabályozására alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. 1. Gyűrűs AMP-termelésre kifejtett hatás vizsgálata 10 15 20 25 30 A vegyületek gyűrűs AMP-termelésre kifejtett hatását egereken vizsgáltuk. A vizsgálatokat a 40 Science 169, 883-886. (1970) és az Analytical Biochemistry 32, 210. (1969) közleményben ismertetett módszerekkel végeztük. A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban közöljük. 1. táblázat Hatóanyag Gyűrűs koncentAMPHatóanyag rációja -termelés 7/ml fokozása, % 8-Metilszulfonil-12-100 3700 -hidroxi-heptadekán-25 4000 karbonsav 1 1900 0,1 170 8-Metilszulfinil-12-100 5545 -hidroxi-heptadekán-10 3074 karbonsav 1 283 8-(2-Hidroxi-etil-100 887 szulfonil)-! 2-hidroxi-25 . 74 -heptadekánkarbonsav 2. Pikkelysömör-gátló hatás vizsgálata A vizsgálatot Humes és munkatársai [Anal. Biochem. 32, 210. (1969)}, valamint Kuehl és munkatársai [Biology of Reproduction, 2, 154. (1970)] radiometrikus módszerével végeztük. Izolált szövet-preparátumokat glükóz jelenlétében adenin-8-C14--trifoszfáttal inkubáltunk, ekkor a sejtekbe jelzett adenozin-trífoszfát-molekulák épültek be. Ezután a preparátumokat a vizsgálandó vegyületekkel kezeltük, és meghatároztuk az ATP-ből kialakult gyűrűs AMP mennyiségét. Amennyiben szövet-preparátumként pikkelysömörös emberi bőrszövetet, hatóanyagként pedig 8-metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsavat alkalmazunk, 50-200 mcg/ml hatóanyagkoncentráció esetén a gyűrűs AMP koncentrációja 2-6-szorosra növekedik. Ennek megfelelően a vizsgált hatóanyag a pikkelysömör kezelésére alkalmas. 3. A növekedési hormon termelésére gyakorolt hatás vizsgálata A vizsgálatokat juh-ondóhólyagon végeztük. A 8-metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav 25 mcg/ml koncentrációban beadva jelentősen serkentette a növekedési hormon kiválasztását. A hatás azonnal beállt, és viszonylag hosszú ideig tartott. A 24 órás megfigyelési periódusban 2,5-szörös hormonkiválasztási fokozódást észleltünk. Ugyanez a vegyület patkányoknak 5 meg/100 g mennyiségben beadva tízszeresére növelte a növekedési hormon kiválasztását. 35 4. Antihisztamin-hatás vizsgálata Tengerimalacokon hisztamin beadagolásával hörgő-görcsöt váltottunk ki, majd az állatoknak intravénás úton 8-metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsavat adtunk be. A vizsgált vegyület a prosztaglandin A-hoz hasonló mértékben gátolta a hörgő-görcsöt. A vegyület ED50 -értéke 32mcg/kg. 5. Vérnyomáscsökkentő hatás vizsgálata Kísérleti állatokként speciális körülmények között nevelt, a normálisnál magasabb vérnyomású patkányokat használtunk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk be, majd mértük az állatok vérnyomását. E kísérletben a 8-metilszulfonil-12--hidroxi-heptadekánkarbonsav 80 mg/kg-os dózisban jó vérnyomáscsökkentő hatást fejtett ki. 6. Vérlemezke-aggregáció gátlásának vizsgálata A vizsgálandó vegyületeket orális úton tengerimalacoknak adtuk be. Rövid idő elteltével az állatoktól vérmintát vettünk, a vérmintához aggregációserkentő anyagként kollagént adtunk, és a vérlemezkék aggregálódóképességét vizsgáltuk. E kísérletben a 8-metilszulfonil-12-hidroxi-heptadekánkarbonsav ED50 -értéke 5 mg/kg, a 8-(2-hidroxi-etilszulfonil)-l2-hidroxi-heptadekánkarbonsav EDS 0 -értéke 0,1 mg/kg volt. 45 50 55 60 65 2
