169230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirido (1,2-alpirimidin- és új 1-(2-piridil)-pirrol-származékok előállítására
5 169230 6 mázó (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületté alakítjuk, kívánt esetben egy kapott, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületet salétromsavval történő nitrálással a megfelelő, R3 helyén nitro-csoportot tartalmazó (IB) 5 általános képletű vegyületté alakítjuk, kívánt esetben egy kapott R3 helyén halogénatomot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő, R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületté 10 alakítjuk, kívánt esetben egy kapott (IA) vagy (B) általános képletű vegyületet savval történő reagál -tatással gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá vagy egy (IA) általános képletű vegyületet kvaternerezőszerrel történő reagáltatással kvaterner sóvá 15 alakítunk, vagy savaddíciós sójából bázissal történő kezeléssel felszabadítunk. Az R3 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (IB) általános képletű vegyületek a tautomer keto-for- 20 mában is előfordulhatnak. A tautomeriát a 2. ábrán tüntetjük fel. Találmányunk a keto- és enol-alakban levő (IB) általános képletű vegyületek előállítására egyaránt kiterjed. A gyűrűzarásnál felhasznált kiindulási (II) általa- 25 nos képletű vegyületek előállítását a 165 605 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertettük. Eljárhatunk oly módon is, hogy (III) és (IV) általános képletű vegyületek reagáltatásakor kapott (II) általános képletű vegyületet a reakcióelegyből 30 való izolálás nélkül közvetlenül ciklizáljuk. Kiindulási anyagként előnyösen alkalmazhatunk olyan (II) vagy (IV) általános képletű vegyületeket, melynél Rs jelentése etoxikarbonil-csoport és R 6 jelentése karboxil-csoport vagy etoxikarbonil-cso- 35 port. A ciklizálást előnyösen hajthatjuk végre iners oldószer, vagy savas kondenzálószerek jelenlétében 25 C° és 400 C° közötti hőmérsékleten. Iners oldószerként célszerűen használhatunk di- 40 fii-olajat, parafin-olajat, triklórbenzolt vagy valamely ásványolaj frakciót. A gyűrűzárás útján kapott vegyületek két alcsoportba sorolhatók, úgy, mint (IA) általános képletű pirido[l,2-a]pirirnidin-származékok, (Rt, R2 , 45 R4 és m jelentése a fent megadott) és (IB) általános képletű l-(2-piridil)-pirrol-származékok (R), R2, R 3 és R 4 jelentése a fent megadott) melyek egymás mellett képződnek a gyűrűzárás során, [ha olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk 5" ki, ahol'p=l)]és egymástól való elválasztásuk eltérő bázicitásuk, illetve a reakcióelegy feldolgozása során a reakcióelegyben való oldhatatlanságukon alapszik. így például, ha a ciklizációt difii-olajban végez- 55 zük a reakció befejezése után a reakcióelegyet petroléterrel hígítjuk és előbb 5%-os sósavval kirázva az (IA) általános képletű vegyületeket, majd 20%-os sósavval kirázva az elegyet az (IB) általános képletű vegyületeket kapjuk. A további feldolgozás 60 külön-külön ismert módszerekkel történik. Ha a ciklizációt foszforoxibromid és polifoszforsav vagy foszforoxiklorid és polifoszforsav elegy ében végezzük el, a gyűrűzárás befejezése után a reakcióelegyet vízmentes alkohollal megbontva ki- 65 válik az (IA) általános képletű vegyületek hidrogént kloridos sója, melyet szűrünk. A szűrletet vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk az (IB) általános képletű vegyületeket. A további feldolgozás külön•külön ismert módszerekkel történik. A ciklizációt bázikus kondenzáló szerek, előnyösen alkálifémalkoholátok (pl. nátriummetilát, nátriumetiMt, kálium tercierbutilát stb.) jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakciót ez esetben is előnyösen iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el, így nátriumetilát alkalmazása esetén etanolos, míg kálium-tercier-butilát felhasználásakor benzolos közegben dolgozhatunk. Ha ciklizációt bázikus kondenzáló szer jelenlétében végezzük el, a reakcióelegy feldolgozása önmagában ismert níódon történik. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a reakcióelegyet lehűtjük (előnyösen 0 C°-nál alacsonyabb hőmérsékletre), vízmentes savval (pl. alkoholos sósavval) elegyítjük szerves oldószerrel (előnyösen benzollal) extraháljuk és kioldjuk a keletkezett (IA) illetve (IB) általános képletű vegyületet, melyet a fent megadott módon szétválasztunk, illetve tisztítunk. önmagában is meglepő az a felismerés, hogy míg a 6-szubsztituált-2-piridilamino-metilén-malonátoknál termikus gyűrűzárás esetén nem a piridin gyűrű nitrogén atomjára történik a ciklizáció, hanem a piridin gyűrű 3-as szénatomjára és így nem pirido[l,2-a]pirimidin hanem naftiridin származék képződik, [pl. J.Am. Chem. Soc. 70 3348-50 (1948), lásd 1. ábrát], addig a homológ-6-szubsztituált (II) általános képletű vegyületekből kiindulva mind termikus úton, mind savas kondenzáló szerek jelenlétében végezve a ciklizációt mindig a piridin gyűrű nitrogénatomjára történik a gyűrűzárás. Ha a ciklizációt termikus úton vagy bázikus kondenzálószer jelenlétében végezzük olyan (IB) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R3 jelentése hidroxil-csoport mely tautomer formában is előfordulhat, amikor is R3 jelentése oxo-csoport (lásd a 2. ábrát). Ha a ciklizációt polifoszforsav-foszforoxiklorid elegyében végezzük olyan (IB) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R3 jelentése klóratom. Ha a ciklizációt polifoszforsav-foszforoxibromid elegyében végezzük, olyan (IB) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R3 jelentése hidrogénatom. Amennyiben olyan (II) vagy (IV) vegyületből indulunk ki, ahol p = 2 mind iners oldószerben, mind savas vagy bázikus kondenzálószerek, jelenlétében végezve a ciklizálást, csak (IA) általános képletű pirido[l,2-a]pirimidin származékot izoláltunk. A kapott (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületeket kívánt esetben utólagos átalakításoknak vethetjük alá. így e gy kapott, R 4 ' helyén kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoportot tartalmazó (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületet lúdrólízissel a megfelelő R4 helyén karboxil-esoportot tartalmazó (IA) vagy (IB) általános képletű vegyületté alakíthatunk. A hidrolízist savas vagy lúgos közegben 3
