169223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfint vagy izo-morfin-3-étert tartalmazó színenergetikus fájdalomcsillapítóhatású gyógyászati készítmények előállítására

3 169223 4 A (II) általános képletű vegyületekben levő kis szénatomszámu alkil-csoportok egyenes, vagy elágazó láncúak lehetnek és 1—4 szénatomot tartalmazhatnak (pl. metil-, etil-, n-propil, izobutil-csoport stb.) A (II) általános képletű vegyületek sóiban és kvatemer sóiban levő anion bármely gyógyászati szempontból alkalmas anion lehet (pl. nitrát, klorid-, bromid-, szulfát-ion vagy szerves anion, pl. metilszulfát-, etilszulfát-ion. stb.). Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint (II) általános képletű vegyületként 1,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazolium-metilszulfátot alkalmazhatunk. A fájdalomcsillapító hatás mérésére egyrészt a Knoll által 1967-ben kidolgozott [Knoll, J.: Animal and Clinical Pharm. Techn. in Drug. Ev., 305-321, (1967)] algolitikus tesztet használjuk, amely a műtéti fájdalom modellje és mint ilyen, kizárólag a major analgetikus hatás kimutatására szolgál. A" teszt lényege, hogy 10 mg/kg i.v. beadott morfin hatására patkányon laparatomia végezhető el fájdalom, feszítés és a műtét utáni elesettség legcsekélyebb jele nélkül. Minden dózist 10-10 patkányon vizsgálunk. Vizsgálataink soránt azt találtuk, hogy bizonyos homopirimidazol-származékok, illetőleg 14-hidroxi- 6 -d e zoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin-származékok egymás analgetikus hatását jelentős mértékben potencírozzák, anélkül, hogy a toxicitásban, illetve egyéb mellékhatásokban befolyásolnák egymás ha-tásait. Találmányunk alapja tehát az a felismerés, hogy a 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin, vagy -izo-morfin-3-éter vagy sói és a homopirimidazolok között szinergetikus kölcsönhatás áll fenn. A találmányunk szerinti készítmények szinergetikus hatását 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfint és l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-6,7,8,9-tetrahidro-homopirimidazol-rnetoszulfátot (Probont) tartalmazó kombinációk példáján a fenti módszer felhasználásával igazoljuk. I. táblázat 0,050 i.v. 0,050 i.v. 10,0 10,0 p.os p.os 75 75 250 250 I.V. i.v. p.os p.os 15 2 81 18 9 69 Amint a táblázat adataiból kitűnik, mind intravénás, mind perorális adagolás esetén az önmagukban hatástalan dózisok kombinációja [0,050 mg/kg 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin i.v., illetőleg 75 mg/kg Probon i.V., vagy 10rng/kg 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfín . p.os, illetve 250 mg/kg Probon p.os kombinációja] 5 rendkívül erős, intravénásán 81 'és perorálisan 69%-osan hatékony analgetikus kombinációt eredményez. Ez a módszer, amint ezt Knoll és mtsai 10 1967-ben kimutatták, csak kábító fájdalomcsillapítók analgetikus hatásának kimutatására szolgál. Ilyen módon a kombináció rendkívül értékes lehet, az ilyen jellegű erős, azaz műtéti fájdalom csillapításában is. 15 A műtéti fájdalom mérésére szolgáló eljáráson kívül egy másik, a farmakológiában ugyancsak rendkívül elterjedt vizsgáló módszerrel is bizonyítottuk a kombináció szinergetikus hatását. Ez az 20 eljárás a Woolfe és McDonald (1944 J. Pharm, 80, 300) által leírt és Pórszász és Herr által módosított (1950 Kísérl.Orvostud. 2, 292), a sugárzó hő mérésén alapuló hot-plate-teszt. Az eljárás lényege, hogy a patkányokat előzetes tréning nélkül 56 C° 25 meleg lemezre helyezzük, ahol bizonyos idő elteltével a fájdalmi reakció (talpak nyálasa, fújása) megjelenésének időpontját mérjük. Fájdalomcsillapító hatásnak a kontroll reakcióidő százalékos megnyúlását tekintjük. 30 II. táblázat 35 40 45 14-hidroxi- Algoli-6-dezoxitikus -6-azido- beadási Probon beadási teszt -7,8-dihidro- mód mg/kg mód fájdalom-izocsillapító morfin hatás mg/kg %-ban 50 55 60 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin mg/kg beadási mód Probon mg/kg beadási mód c . m 0,025 0,025 0,025 10,0 10,0 I.V. I.V. i.v. p.os p.os 50 75 50 75 250 250 I.V. i.v. i.v. i.v. p.os p.os 29 14 49 68 97 21 32 92 65 Tehát, amint a táblázatból látható, a 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin fájdalomcsillapító hatását a Probon e módszer alkalmazása során is jelentősen fokozza. Jól demonstrálják ezt azon kísérleteink, amelyek során a két vegyületet egyszerre, i.v. [0,025 mg/kg, illetve 50 mg/kg], illetve perorálisan [10 mg/kg, illetve 250 mg/kg] adtuk be. A gyakorlati terápia szempontjából különösen ez utóbbinak lehet nagy gyakorlati jelentősége, hiszen köztudott, hogy a morfin és származékai szájon át kevéssé hatékonyak, és így a perorális erős fájdalomcsillapítás ma még meg nem oldott kérdés. Az ugyancsak igen hatékony i.v. 2