169223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfint vagy izo-morfin-3-étert tartalmazó színenergetikus fájdalomcsillapítóhatású gyógyászati készítmények előállítására
5 169223 6 kombináció alkalmazási területe pedig a műtéti narkózis, illetve annak bevezetése lehet. A különböző morfinszármazékok és a homopirimidazolok közötti kölcsönhatást igen sok farmakológiai teszten sikerült kimutatnunk. A fájdalomcsillapítás területén potencírozó szinergizmust tudtuk igazolni. Felmerül a kérdés, hogy a nemkívánatos mellékhatások, mint pl. a centrális (központi idegrendszeri) depresszív hatás esetében kell-e számolni a vegyületek hatásának összeadódásával. Ezért a módosított ugrásteszt (MUT, Knoll, 1963. Magyar Tud. Akadémia V.Oszt.Közl. 14, 223) segítségével megvizsgáltuk a homopirimidazolok és a 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin együttadása esetén tapasztalható centrális depresszív hatást. Korábbi vizsgálatainkban [Knoll, 1967, Screening and grouping of psycho-pharmacologic agents in: Animal and Clinical Pharm.Techn. in Drug Evaluation Vol. 2. Ed.s.: Siegler, P.E. and Moyer, J.H. Year Book Medical Publ. Chicago 1967. pp. 305-321, Knoll és mtsai 1967 Arzneimittel-Forschung 21, 717-738 (1971)] kimutattuk, hogy míg a morfinszármazékok már terápiás (analgetikus) dózisban meggátolják a MUT-on az állatok védekezési reakcióját, menekülését, addig a homopirimidazolok csupán szubtoxikus dózisban fejtenek ki hasonló hatást. A szinergista kombinációkat s.c., illetve p.os adagolás esetén vizsgáltuk. Megvizsgáltuk továbbá a szinergizmus kölcsönösségét, illetve kétoldalúságát is. III. táblázat rng/kg puszt. % index 0,025 s.c. 0,025 s.c. 5 p.os 5 p.os 50 50 150 150 s.c. s.c. p.os p.os 0 0 20 0 0 40 7,6 6,2 8,8 8,8 5,0 IV. táblázat t>0 . M zoxi mg/ 1 v-s SP C8 V) MUT 'g-8 i-i Q T, "2 3 o E •a ff § 1 'S3 *C3 plate fáj pító hat aktivitási puszt. index % i0 3 0 'S •8 TS 03 O É 2v £ £ & EC 8 0,25 S.C. 20 6,2 0,5 S.C. — -17 — -15 1,0 S.C. — — 35 — — 50 s.c. 13 — — 75 s.c. 49 20 5,6 0,5 s.c. 50 s.c. 86 — 0,125 S.C. 75 s.c. —• 20 6,2 2C 0,125 s.c. 100 s.c. — 40 4,6 2,5 p.os — — 0 8,2 3,75 p.os — --0 6,8 5,0 p.os — --40 5,2 -7 5 2,5 . p.os 50 p.os -0 8,2 2,5 p.os 100 p.os -50 4,4 30 35 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro- 40 -izo- beadási Probon beadási aktivitási morfin mód mg/kg mód 45 50 Amint a táblázat adataiból kitűnik, az analgetikus hatás tekintetében a 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfinéhoz hasonló szinergizmust sikerült kimutatnunk (14-hidroxi-6*dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izokodein 0,5 mg/kg s.c. + Probon 50 mg/kg s.c), a centrális depresszív hatásra vonatkozóan pedig a matematikai addíció szintjét nem meghaladó hatás-összegeződést. Az V. táblázatban egy másik (II) általános képletű vegyületet és 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izokodeint tartalmazó készítmény fájdalomcsillapító hatásában jelentkező szinergetikus jelleget igazoljuk: MZ-168 = l,6-dimetil-3-karbetoxi-4-oxo-1,6,7,8,9,10-hexahidro-homopirimidazol. V. táblázat Megállapítottuk, hogy a módosított ugrásteszten a Probon és a 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfin kombinációja esetén a hatások egyszerű matematikai összeadódása (addíció) következik be az analgetikus hatásban tapasztalt potencírozó szinergizmus helyett. A 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izomorfinhoz hasonlóan a szinergizmust igazoltuk a 14-hidroxi-6-dezoxi-6-azido-7,8-dihidro-izokpdein + Probonnal is. Eredményeinket összefoglalóan a IV. táblázatban mutatjuk be. 55 60 65 14-hidroxi-6-dezoxi-6--azido-7,8--dihidro-izokodein Homopirimidazol nev dózis mg/kg Hot plate fájdalomcsillapító hatás %-ban 0,5 s.c. 0,5 MZ-168 MZ-168 50 s.c. 50 s.c. 17 22 55 Amint a IV. és V. táblázat adatai jól tükrözik, a (II) általános képletű vegyületek sorából kétséget kizáróan az R1 helyen CH 3 -at, az R 2 helyen CH3 -at, az R 3 helyen C 2 H s -öt tartalmazó Probonból és az (I) általános képletű azidovegyületekből álló készítmény szinergizmusa bizonyult a legelőnyösebbnek. 3
