169191. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mikrofenolsav-aldóz származékok előállítására
11 169191 12 -metü-4-hexénsav és 700 mg talkum, szilikagél, keményítő vagy mikrokristályos cellulóz, önmagában vagy kombinációban, 20 mg magnézium-sztearát és 50 mg sztearinsav. A vegyületek előállítását közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük: 1. példa 10,2 g 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glukopiranozil-bromidot 17,4 g mikofenolsav-etilészter és 10 g N-etil-diizopropil-amin 80 ml dimetilformamiddal készített oldatához adjuk, az elegyet keverjük és olajfürdőn 85—90 C°-on melegítjük. Két óra múlva még 10,2 g 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil-bromidot adunk hozzá, majd az elegyet keverjük és öt órán át melegítjük. Ekkor hozzáadunk még 10 g 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-glükopiranozil-bromidot, az elegyet keverjük és további négy órán át melegítjük. Az így kapott reakcióelegyet 1 liter xilolba öntjük, és a kapott oldatot 1 órán keresztül hűtőszekrényben tartjuk. A képződött csapadékot leszűrjük és xilollal mossuk. Az egyesített szűrleteket vákuum alatt szárítjuk, és az így kapott maradékot 800 ml dietiléterhez adjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztva 6-[4-(2,3,4,6-tetra-0-acetil-ß-D-glükopiranozil)-6-metoxi-7-metil-3--oxo-5-ftalanii]-4-metil-4-hexénsav-etilésztert kapunk, az NMR színkép négy acetilcsúcs jelenlétét mutatta ki 6 2,1 - 2,2 ppm-nél. 2. példa Az 1. példa szerint előállított 6-[4-(2,3,4,6-tetra- O -a c e til-0-D-glükopiranozil)-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-ftalanil]-4-metil-4-hexénsav-etilésztert 150 ml etanolban feloldjuk, és ezt az oldatot hozzáadjuk -30 C -ra lehűtött ammónia 250 ml etanollal készített oldatához (össztérfogat 500 ml). A kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd 24 óra hosszat keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 250 ml vízben oldjuk, majd kétszer 300 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolból kétszer átkristályosítjuk, és így 13,6 g 6- [ 4-(|3-D-glükopiranozil)-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-ftalanil]-4-metil-4-hexénsav-etilésztert kapunk. Op.: 56-59 C°. Analízis a C25H34OH képlet alapján: számított: C = 58,81%, H=6,71%, O =34,47%, talált: C =58,77%, H =6,59%, O =34,40%. 3. példa 8 g 6-[4-(ß-D-glükopiranozil)-6-metoxi-7-metil-3--oxo-5-ftalanil]-4-metil-4-hexánsav-etilésztert hozzáadunk 5 g N-etil-diizoporopilamin 200 ml metanolos oldatához. A kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt, nitrogénatmoszférában 48 órán át forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot metanol—benzol oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 4,8 g 6-[4-(j3-D-glükopiranozil]-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-ftalanil]-4-metil-4-5 -hexánsav-metilésztert kapunk. Op.: 70-73 C°. Analízis a C^t^O! képlet alapján: számított: C = 58,05%, H = 6,50%, O =35,45%, 10 talált: C = 58,05%, H = 6,42%, O =35,64%. 4. példa 15 8 ml N-etil-diizopropilarrrint és 10 ml vizet 3g 6-[4- (ß -D-glükopiranozil)-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5--ftalanil]-4-metil-4-hexánsav-etilésztert 60 ml metanolos oldatához öntünk. A kapott oldatot vissza-20 folyató hűtő alatt forraljuk 132 órán át. További 2,ml N-etil-diizopropilamint adunk az elegyhez és még 48 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószereket vákuumban elpárologtatjuk és az így kapott maradékot 50 ml vízben oldjuk. A vizes 25 oldat pH-értékét 7,6-ra állítjuk be híg nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával, majd háromszor 25 ml kloroformmal extraháljuk. Az így kapott vizes oldat pH-értékét 4,5-re savanyítjuk híg sósav hozzáadásával, majd kétszer 25 ml dietiléterrel és tizen-30 kétszer 25 ml kloroformmal kirázzuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradt anyagot etilacetát-benzol oldószerelegyből átkristályosítva 55 mg 6-[4-()3-D-glükopiranozil)-6--metoxi-7-metil-3-oxo-5-ftalanil]-4-metil-4-hexénsavat kapunk. Op.: 179-181 C°. Analízis a C2 3H 30 O u képlet alapján: számított: C =57,25%, H =6,26%, O = 36,47%, 40 talált: C =57,09%, H =6,44%, O =36,44%. 5. példa 45 6,7 g 2,3,4,6-tetra-O-acetil-a-D-galaktopiranozil-bromidot lassan 6 g mikofenolsav-etilészter és 4 g N-etil-diizopropilamin 20 ml dimetilformamiddal készített oldatához adunk, az elegyet keverjük, és 75-80 C°-on 48 órán át olajfürdőn melegítjük. Az 50 elegyet ezután 200 ml xilolhoz adjuk, és a kapott oldatot három órán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált csapadékot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 6-[(2,3,4,6-tetra-0-acetil-j3-D-galaktopiranozil)-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5-ftalanil]-4-55 -metil-hexénsav-etilésztert kapunk. 6. példa 60 Az 5. példában előállított 6-[4-(2,3,4,6-tetra-0--acetil-j3-D-galaktopiranozil)-6-metoxi-7-metil-3-oxo-5--ftalanil]-4-metil-hexénsav-etilésztert 200 ml -30 C°-ra hűtött telített etanolos ammóniaoldatban oldjuk (feloldás után az össztérfogat 400 ml). A 65 kapott oldatot szobahőmérséktelen 18 órán át ke-6
