169182. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztánsav-származékok előállítására
35 169182 36 41. példa Frissen szublimált kálium-terc-butoxid vagy metilszulfinilkarbanid és' trifenil-(4-karboxibutil)-foszfóniumbromid reakciójával előállított fölös mennyiség- 5 ben jelenlevő ilidszármazékkal és a 25. példa, vagy az ez előtti példák szerinti eljárással előállított 14-klór-laktolok 11a, 15-bisztetrahidropiranil-éterszármazékaival optikailag aktív vagy racém módosulatként a következő proszt-5-én-13-insavak bisztetrahidro- 10 piranil-éter-származékait állítjuk elő: 9a,l 1 a, 15 S-trihidroxi-proszt-cisz-5-én-13-insav, 9a,l 1 a,l 5R-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-insav, 9a,lla,15S-trihidroxi-20-homo-proszt-5-cisz-én-13-insav, 1S 9a,l la,15R-trihidroxi-20-homo-proszt-5-cisz-én-13-insav, 16-metil-9a,l la,l 5S-trihidroxi-proszt-5-cisz-én-13-insav, 16-metfl-9a,l la,l 5R-trihidroxi-proszt-5-cisz- 20 -én-13-insav, 9^,lla,15S-trihidroxi-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-insav, 9(3,1 la,15R-trihidroxi-8,l 2-diizo-proszt-5-cisz-én-13-insav, 25 9(3,1 la,15S-trihidroxi-20-homo-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-insav, 9j3,lla,15R-trihidroxi-20-homo-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-13-insav, 16-metil-9/3,l la,15S-trihidroxi-8,12-diizo-proszt- 30 -5-cisz-én-l 3-insav, 16-metil-9/3,lla,15R-trihidroxi-8,12-diizo-proszt-5-cisz-én-l 3-insav. Az előállított vegyületekben adott esetben közvet- 35 lenül vagy metilészter-származékokká átalakítva hasítjuk az éterkötést. 42. példa 40 28 ml acetonban 1,4 g 14-klór-9a-hidroxi-lla,15S-bisztetrahidropiraniloxi-proszta-5-cisz-13-transz-diénsavat oldunk, az oldatot -18 C° hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben 2,8 ml Jones-reagenst adunk hozzá. Ez utóbbit úgy állítjuk elő, hogy 45 250 ml vízben 70 g krómsavanhidridet oldunk, és az oldathoz 61 ml tömény kény savat adunk. —10 C° és —12 C° közötti hőmérsékleten 20 percen át keverjük a reakcióelegyet, 80 ml benzolt adunk hozzá, telített ammóniumszulfát-oldattal addig mossuk, míg pH-ja semleges lesz. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük, és csökkentett nyomáson bepároljuk, amikor olajos desztillációs maradékként 14-klór-lla,15S-bisztetrahidropiraniloxi-9-oxo-proszta-5-cisz-13--transz-diénsavat kapunk, [a]D = -82° (kloroform- 55 ban). Az előállított terméket acetonban oldjuk és 0,1 n vizes oxálsavval lehasítjuk az étercsoportot. 43. példa 60 A 42. példa szerinti eljárást ismételjük_ meg 9a-hidroxi-l la,l 5S-bisztetrahidropiraniloxi-proszt-5--cisz-én-13-insavból kiindulva, amikor 1 la, 15S- bisz-tetrahidropiraniloxi-9-oxo-proszt-5-cisz-én-13-insavat kapunk. [a]o =-82,6° (kloroformban). 6S 200 ml acetonban 1,4 g, a fenti eljárással előállított terméket oldunk, az oldathoz 270 ml 0,1 n vizes oxálsavat adunk, és 6 órán át 33 C° és 37 C° közötti hőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet. Az acetont csökkentett nyomáson, desztillációval eltávolítjuk, a vizes desztillációs maradékot éterrel többször extraháljuk. A 250 ml térfogatú, egyesített szerves oldószeres extraktumot telített ammóniumszulfát-oldattal addig mossuk, míg pH-ja semleges lesz. Ezután nátriumszulfáttal vízmentesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz, 1,1 g súlyú desztillációs maradékot 75 g, savval előkezelt szilikagél kromatografáló oszlopon tisztítjuk. A szilikagél savas kezelését úgy végezzük, hogy 1 kg szilikagélt 2,2 liter sósavval 2 órán át keverünk, szűrjük a szuszpenziót, a szűrési maradékot addig mossuk, míg a klorid-ionok jelenléte az eluátumban nem kimutatható, majd csökkentett nyomáson, 120C° hőmérsékleten két napon át aktiváljuk a készítményt. Az eluálást ciklohexán és etilacetát elegyével végezzük. A 150 rész ciklohexánt és 50 rész etilacetátot tartalmazó eluátumból, az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítva, olajos desztillációs maradékként 0,75 g lla,15S-dihidroxi-9-oxo-proszt-5-cisz-én-l3-insavat kapunk, [a]D = -15,1° (etanolban). Ezt a vegyületet 13,14-dehidro-PGE2 -nek is nevezik. Ha a fenti eljárást 15R-epimerrel végezzük, úgy 1 la,l 5R-dihidroxi-9-oxo-proszt-5-cisz-én-13-insavat (13,14-dehidro-15-epi-PGE2 ) kapunk, la] D = 4-31,6° (etanolban). 44. példa A megfelelő 9-hidroxi-l 1,15-bisztetrahidropiraniloxi-prosztánsav-származékból, vagy ezek metilésztereiből kiindulva, Jones-reagenssel végzett oxidációval, majd az étercsoport hasításával a következő, optikailag aktív vagy racém módosulatként létező vegyületeket állítjuk elő: 14-klór-l la,15S-dihidroxi-9-oxo-proszta-5-cisz-l 3--transz-diénsav, 14-klór-l la,15R-dihidroxi-9-oxo-proszta-5-cisz-l 3--transz-diénsav, 14-klór-l 6-metil-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, [a]D = -48° (CHC13 ), 14-klór-16-metil-11 a, 15R-dihidroxi-9-oxo-proszta-5 --ciSz-13-transz-diénsav, [a]D = -49° (CHC13 ), 14-klór-l la,15S-dihidroxi-9-oxo-20-homo-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, [a]D = -55° (CHCI3), 14-klór-l la,l 5R-dihidroxi-9-oxo-20-homo-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, [a]D = —43° (CHCI3), 14-klór-16-metil-lla,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizo--proszta-5-cisz-13-transz-diénsav, [a]D = -40°(CHCl3 ), 14-klór-l la,15S-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizo-proszta-5--cisz-13-transz-diénsav, [a]D = -33° (CHC13 ), [a]3 6 5=+240° (CHCI3), 14-klór-l 1 a,l 5S-dihidroxi-9-oxo-20-homo-8,12-diizo-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav, [a]D = -12° (CHCI3), [a]36s = +128° (CHC13 ), 14-klór-16-metil-lla,15R-dihidroxi-9-oxo-8,12-diizo-proszta-5-cisz-13-transz-diénsav, olaj, 18
