169179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-5-szulfamoil- benzoesavak új 4-étereinek előállítására
17 169179 18 -metilalkohol-telített vizes ammónia keverékével eluálva 4-(4-amino-feniltio)-3-n-butilamino-5-n-butilszulfamoil-benzoesavat kapunk, amely 198-200 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk 5 elő: 7,3 g n-butöamin és 8 g nátriumhidroxid 200 ml vízben készült oldatához keverés közben részletekben 30 g 4-klór-5-klórszulfonil-3-nitro-benzoesavat adunk, miközben a hőmérsékletet 0 és 5 C° között tartjuk. Fél óra elteltével beállítjuk a 10 keverék hűtését, és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A felül levő oldatot szűrjük, és a szűrlethez 25 ml 2 n sósavat adunk. A kapott csapadékot elválasztjuk, és vizes etilalkoholból átkristályosítjuk. 4-klór-3-nitro-5-n-butilszulfamoil- 15 -benzoesavat kapunk, amely 199—201 C°-on olvad. 13,4 g 4-klór-3-nitro-5-n-butilszulfamoil-benzoesav, 160 ml In vizes nátriumhidroxid oldat és 6,7 g 4-acetamino-tiofenol keverékét nitrogénatmoszférában 24 óra hosszat szobahőmérsékleten 20 keverjük. Ezután a reakciókeveréket szűrjük, a szűrletet tömény sósavval erősen megsavanyítjuk, a kapott csapadékot leszűrjük, és 50%-os vizes etilalkoholból átkristályosítjuk. 4-(4-acetamino-feniltio)-3-nitro-5-n-butilszulfamoil-benzoesavat kapunk, 25 amely 220-222 C° hőmérsékleten olvad. 24g vaspor, 2,5 g ammóniumklorid, 105 ml víz és 1,2 ml In sósav keverékéhez keverés mellett 13,9 g 4-(4-acetamino-feniltio)-3-nitro-5-n-butilszulfamoil-benzoesavat adunk. A reakciókeveréket 2 óra 30 hosszat vízfürdőn melegítjük, forrón szűrjük, a kapott csapadékot 100 ml In vizes nátriumhidroxid oldatban felvesszük, és az oldatot szűrjük. A szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk, és a kapott csapadékot 33%-os vizes etilalkoholból át- 35 kristályosítjuk. 4-(4-acetamino-feniltio)-3-amino-5-n-butil szulfamoil-benzoesavat kapunk, amely 228-229 C°-on olvad. 8,75 g 4-(4-acetamino-feniltio)-3-amino-5-n-butilszulfamoil-benzoesavat 30 ml dimetilformamidban 40 és 2 g butiraldehidben oldunk, majd 8 g molekulaszitát [Na12 (AlSi0 4 ) 12 • 27 H 2 0] és 1,8 g nátriumcianobórhidridet adunk hozzá. A keveréket nitrogénatmoszférában 72 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A felül levő oldatot dekantáljuk, 45 elő: 300 ml vízbe" öntjük, és a keveréket etilacetáttal tXtrahálJHkr Az extraktumpt megszárítjuk és szű^ jük, 'm 4<4=i§eíamin8=fenatie)=S=n=feutil8miR§=i=B= =butiUaíilfemeií=bení0e88vat kapunk.* 50 18. példa 5-5 mg hatóanyagtartalmú 10 000 tablettát készítünk. 55 Alkotórészek: polietilénglikol 6000 talkumpor 75 g 75 g magnéziumsztearát 18 g, i tisztított víz megfelelő mennyiség* Eljárás: Az összes port 0,6 mm lyukbőségű szitán átszitáljuk. Ezután a hatóanyagot alkalmas keverőben tejcukorral, talkummal, magnéziumsztearáttal és a keményítő felével összekeverjük. A keményítő másik felét 40 ml vízben szuszpendáljuk, és ^ szuszpenziót a polietilénglikol 150 ml vízben^ készült forró oldatához adjuk. A kapott pasztája a porokhoz adjuk, és adott esetben ,|ovábbi ./^jz mennyiség hozzáadása mellett granuláljuk. A^gat* nulátumot éjszakán át 35 C° hőmérsékletea szárítjuk, majd 1,2 mm lyukbőségű szitán keresztül hajtjuk, és rovátkával ellátott 6,4 mm átmérőjű tablettákká sajtoljuk. Az előző példákban leírt más vegyületekkel is analóg módon készítünk tablettákat. 19. példa 5,1 g 4-(4-nitro-feniltio)-3-n-butilamino-5-szulfamoil-benzoesav, 9,6 g vaspor, 1,02 g ammóniumklorid, 50 ml víz és 0,5 ml In sósav oldat keverékét nitrogénatmoszférában 4 órán át erős keverés közben 95 C°-ra melegítjük. Ezután a forró reakciókeveréket 30 ml In vizes nátriumhidroxid oldattal elegyítjük, szűrjük és a maradékot az említett nátriumhidroxid oldat 10 ml-ével mossuk. A szűrletet jégecettel megsavanyítjuk, a kapott csapadékot szűrjük és 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. 4-(4-amino-feniltio)-3-n-butilamino-5-szulfamoil-benzoesavat kapunk, amely 234-238 C°-on olvad (bomlás). Kitermelés: 70%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk 6,151 3^n-butilairiinp44lÓrr|T§zHlfarnei}-benzQ§T m 3,4 p 4=nitra*tiefeneJ is 48 ml iimetitfüfmamid keveréket nitrogén^ m§s?#r#an keverés, kí»feen részletekben adagolt, 1,85 g 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-szuszpenzióval keverjük össze, majd a reakciókeveréket 90 percen keresztül 50 C°-ra melegítjük. A keveréket lehűlés után 120 ml vízzel hígítjuk, szűrjük és pH-ját l-re tömény sósav oldattal állítjuk be. A csapadékot leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és szárítjuk. 4-(4-nitro-feniltio)-3--n-butilamino-5-szulfamoil-benzoesavat kapunk. 4-(4-amino-feniltio)-3-n-butilamino-5--szulfa moil-b enzoesa v tejcukor kukoricakeményítő 50 g 1207g 75 g 60 20. példa 5 g 4-(4-fenilazo-fenoxi)-3-n-butilamino-5-szulfamoil-benzoesavból, 50 ml vízből, a 8-as pH-érték eléréséhez szükséges mennyiségű nátriumhidroxid-65 ból és 1 g 10%os palládiumkoromból álló szusz-9
