169179. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-5-szulfamoil- benzoesavak új 4-étereinek előállítására

169179 8 záló- vagy semlegesítőszerek és/vagy inert atmoszféra jelenlétében, hűtéssel, szoba- vagy magasabb hőmérsékleten, normál vagy megnövelt nyomáson hajtjuk végre. A találmány szerinti vegyületeket olyan gyógyászati készítmények előállítására használhatjuk, amelyek a találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét tartalmazzák szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal összekeverve, és amelyek enterális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot hígítószerekkel, pl. laktózzal, dextrózzal, nyerscukorral, mannitollal, szorbitollal, cellulózzal és/vagy glicinnel és csúsztatóanyagokkal, pl. kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy annak sóival, mint magnézium- vagy kálciumsztearáttal és/vagy polietilénglikollal együtt tartalmazzák. A tabletták kötőanyagot, pl. magnéziumalumíniumszilikátot, keményítőket, mint kukorica-, búza- vagy rizskeményítőt, zselatint, tragantot, metikellulózt, nátriumkarboximetilcellulózt és/vagy polivinilpirrolidont is tartalmazhatnak, továbbá kívánt esetben hajtószereket, pl, keményítőket, agart, alginsavat vagy annak sóját, mint nátriumalginátot, valamint a kötőanyagok enzimjeit, adszorbens anyagokat, színező- és ízesítőanyagokat és/vagy édesítőszereket. A fecskendezhető készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a végbélkúpok elsősorban zsíros emulziók vagy szuszpenziók. A gyógyászati készítményeket sterilezhetjük, és azok további segédanyagokat, pl. konzerváló-, stabilizáló-, térhálósítóés/vagy emulgeálószereket, oldásközvetítőket, az ozmotikus nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények kívánt esetben más gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak, azokat önmagában ismert módon, pl. a szokásos keverő, granuláló vagy drazsírozó eljárásokkal állítjuk elő, és azok 0,1-75%, különösen 1-50% aktív anyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik. 1. példa 1,9 g 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-n-butilamino-5--szulfamoil-benzoesav és 19 ml 2n vizes nátriumhidroxid keverékét nitrogénatmoszférában egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre történő hűtés után a reakciókeveréket szűrjük, a szűrlet pH-ját jégecettel 4-5-re állítjuk be, a kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és 50%-os vizes etilalkoholból átkristályosítva a (VIII) képletű 4-(4-amino-fenoxi)-3-n-butilamino-5-szulfamoil-benzoesavat kapjuk, amely bomlás közben 264 C°-on olvad. Kitermelés: 35%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 14 g 4-klór-3-nitro-5-szulfamoil-benzoesav, 200 ml 1 n vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat és 15,9 g 4-acetamino-fenol keverékét nitrogénatmoszférában 21 óra hosszat keverés mellett mintegy 95-100 C°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és tömény sósavval erősen meg savanyítjuk. A kapott csapadékot leszűrve 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-nitro-5-szulfamoil-benzoesavat kapunk, amely bomlás közben 5 293 C°-on olvad. 9,5 g 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-nitro-5-szulfamoil-benzoesav, 100 ml víz, 1 g nátriumhidroxid és 2,5 g 10%-os palládiumkorom keverékét szobahőmérsékleten és 2,8 atm. nyomáson az elméleti 10 mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a reakciókeveréket leszűrjük, a kapott szűrletet tömény sósavval megsavanyítjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és vizes etilalkohollal trituráljuk. 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-15 -amino-5-szulfamoil-benzoesavat kapunk, amely bomlás közben 305 C°-on olvad. 5,5 g 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-amino-5-szulfamoil-benzoesavat 10 ml In vizes nátriumhidroxid oldatban és 30 ml vízben oldjuk. Az oldathoz 20 szobahőmérsékleten 2g l-bróm-2-butént adunk, mimelfett az oldat pH-ját 4 n vizes nátriumhidroxid oldat cseppenkénti adagolásával 7,4-en tartjuk. A reakciókeveréket mintegy 17 óra hosszat keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet jégecettel pH = 4-re 25 savanyítjuk meg. A kapott csapadékot leszűrjük, 10 ml forró 50%-os vizes etilalkoholban felvesszük, a keveréket 25 ml 1:2 arányú etilalkohol-vízzel hígítjuk, és a lehűtés után kapott csapadékot leszűrjük. 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-(2-butenilami-30 no)-5-szulfamoil-benzoesavat kapunk, amely bomlás közben 255-257 C°-on olvad. 1,9 g 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-(2-butenilamino)-5-szulfamoil-benzoesav 150 ml vízmentes etilalkoholban készült oldatát 0,2 g platinaoxiddal 35 szobahőmérsékleten és normál nyomáson hidrogénezzük. Az elméleti mennyiségű hidrogén felvétele után a keveréket szűrjük és a szűrletet bepároljuk. 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-n-butilamino-5-szulfamoil-benzoesavat kapunk. 2. példa 0,9 g 4-(4-acetamino-fenoxi)-3-(2-butenilamino)-45 -5-szulfamoil-benzoesav és 9 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldat keverékét nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakciókeveréket szűrjük, a szűrlet pH-ját jégecettel 4-re 50 állítjuk be, és a felül elhelyezkedő oldatot dekantáljuk. Az oldat pH-ját tömény sósavval l-re állítjuk be, és a lehűtés után kapott csapadékot szűrjük és hideg vízzel mossuk. 4-(4-amino-fenoxi)-3-(2-butenilamino)-5-szulfamoil-benzoesav-hidroklo-55 ridot kapunk, amely 271 C°-on olvad. Kitermelés: 24%. 3. példa 60 2,8 g 4-(4-acetamino-feniltio)-3-n-butilamino-5--szulfamoil-benzoesav és 28 ml 2 n vizes nátriumhidroxid oldat keverékét nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralunk. 65 Szobahőmérsékletre való hűtés után a reakciókeve-