169176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aminotiazol-származékok előállítására
11 3. Kapszulák 3. példa szerinti vegyület rizskeményítő magnéziumsztearát 4. Szirup 2-(N-metil-N-ciklohexilamino)-5-(j3-dietilaminoetil)-2--tiazol-bioxalát Befogadó oldat 5. Injekciós oldatok 2-dietilamino-5-(2-dietilamino-etilidén)-A2-tiazolin--dioxalát izotóniás oldat 6. Kúpok 2-butilamino-5-(/3-dietilaminoetil)-tiazol-diklórhidrát fél-szintetikus trigliceridek 169176 12 0,150 g 0,020 g 0,010 g 2g 100 ml 0,100 g 5 ml-re kiegészítéshez 0,150 g 1,000 g-ra kiegészítéshez A kiindulási izotiocianátok közül annak, melynél R3 = R4 jelentése etilcsoport, 0,3 Hgmm nyomáson 103 C° forráspontja van. A találmány szerinti eljárással előállítható egyéb aminotiazol-származékok még: — a 2-ciklododecilamino-5-dietilaminoetü-tiazol (kitermelés 55%), melynek olvadáspontja 100-102 C°. Ennél az (I) általános képletben R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése ciklododecilcsoport, R3 = R4 jelentése etilcsoport, - a 2-ciklododecilamino-5-(N-benzil-N-etil-amino-etilidén)-A2-tiazolidin (kitermelés 62%), olvadáspontja 77 C°, melynél RÍ jelentése hidrogénatom. R2 jelentése ciklododecilcsoport, R 3 jelentése benzilcsoport, R4 jelentése etilcsoport. 10 15 20 25 30 35 40 45 34. példa a) 2-ciklohexilamino-5-[j3-{4-p-klórfenil)-piperazino-etilidén]-A2-tiazol, melynél Rt jelentése ciklohexil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, előállítása. 5g (0,019 mól) l-amino-4-p-klórfenil-4-piperazino-2-butin 50 ml kloroformmal készült oldatába 2,68 g (0,019 mól) ciklohexil-izotiocianát 50 ml kloroformmal készített oldatát adjuk cseppenként. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 65 ml 2 n sósavban oldjuk, majd 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Lehűlés után az oldatot 2 n nátriumhidroxid-oldattal semlegesítjük. A képződött csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, szántjuk, majd ciklohexán-benzol keverékből átkristályosítjuk. 44%-os kitermeléssel 180 C° olvadáspontú (Koffler-blokk) kristályos terméket kapunk. Ugyanezzel a módszerrel állítjuk elő az alábbi származékokat: b) 2-ciklohexilamino-5-[/?-(4-fenil-piperazinoetilidén)]-A2-tiazolint, a kitermelés 52%, az olvadáspont 145 C°, Rt jelentése e képletben ciklohexilcsoport, R2 jelentése pedig hidrogénatom, c) a 2-ciklohexilamino-5-[/3-(4-m-trifluormetil-piperaziniletilidén)]-A2-tiazolint, melynek kitermelése 47%, olvadáspontja 192 C°, R, szubsztituens jelentése ciklohexilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, d) a 2-ciklohexilamino-5-[íK4-o-klórfenü)-piperaziniletilidén]-A2-tiazolint, melynek kitermelése 58%, olvadáspontja 175 C°. Az Rí szubsztituens jelentése ciklohexilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, e) a 2-ciklohexilamino-5-[/3-(4-p-metoxifenii)-piperaziniletilidén]-A2-tiazolint melynek kitermelése 47%, olvadáspontja 160C°. Az R! szubsztituens jelentése ciklohexilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom. Toxikológiai vizsgálat A 34. példa szerinti származékok a vizsgálat során kitűnő elvi lehetőséget mutattak, az adagolt dózisokban semmiféle hátrányos mellékhatást nem idéztek elő. így a Miller és Tainer-módszerrel kiszámított LD = 50/24 óra/kg testsúly letalis dózisérték a 34a) származék esetében 35 mg, a 34b) származék esetében 48 mg, a 34c) származék esetében 65 mg, a 34d) származék esetében 57 mg, a 34e) származék esetében pedig 52 mg. Farmakológiai vizsgálat 1. Hipokoleszterinémiás hatás a) Propiltiouracil teszt (Ranney és munkatársai: J. Pharmacol. Exper. Therap. 1963, 142. k.. 132-136 old.). A vizsgálat a találmány szerinti eljárással előállított 2-aminotiazol-származékok igen előnyös hatását mutatta ki 50 mg/kg-os dózisban. Az eredményeket a következő táblázatban foglaljuk össze: 50 55 60 65 Vizsgált vegyület Szabad koleszterin g/liter Összkoleszterin g/liter Kontroll 0,25 0,89 34a) származék 0,13 0,55 34b) származék 0,11 0,61 34c) származék 0,13 0,63 34d) származék 0,18 0,60 34e) származék 0,90 0,58 6
