169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
55 169170 56 talált: C =48,55%, N = 13,74%, H = 4,34%, S =19,00%. A vegyület oldhatósága 0,1 mólos foszfát puffer oldatban (pH = 7): 3,4 mg/ml. 5 30. példa 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(3-hidroxi-piridazino[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (7e) előállítása (2. sorozat) A szintézis vázlatát az ábra képletsora mutatja be. 10,lg (0,038 mól) 2-jelű a-[2-(t-butoxi-karbonil-amino-metil)l,4-ciklohexadienil]-ecetsav és 8,1 g (0,044 mól) 2,4-dinitro-fenol 300 ml THF-ban készített kevert oldatához egyszerre hozzáadunk 9,1 g (0,044 mól) DCK-t és a keveréket szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A csapadékként kiváló karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez hozzáadjuk 14,4 g (0,038 mól) 7-amino-3-(3-hidroxi-piridazino[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 12,2g (0,12 mól) trietil-amin 250 ml vízben készült oldatát, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson és 40 C° alatti hőmérsékleten bepároljuk, és a vizes koncentrátumot 5 x 200 ml éterrel mossuk, végül aktívszénnel kezeljük. Az aktívszenet szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk. A kivált csapadékot szűrjük, 200 ml vízzel mossuk, majd 5 x 500 ml forró THF-nal kivonatoljuk. A tetrahidrofurános kivonatokat 40 C° alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 500 ml éterrel trituráljuk. Ily módon az N-en lekötött, oldott 7e-jelű vegyületet, azaz a 6e-jelű vegyületet kapjuk. IR: v KBr 1765, 1700, 1340, 1240, 1150 cm" A BOK-val védett 6e-jelű cefalosporinhoz (7,8 g, 0,0124 mól) 5 C° hőmérsékleten cseppenként adunk 16 ml trifluor-ecetsavat és a keveréket 1,2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket ezután 1 000 ml éterrel hígítjuk és a keletkező csapadékot 50 ml 50%-os acetonitrilben oldjuk. Az oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxiddal 4-5-re állítjuk be, és 200 ml acetonitrillel hígítjuk, amikor is 5,55 g (84%), bomlás közben 220-230 C°-on olvadó 7e-jelű vegyület (2. sorozat) válik ki. 10 15 20 IR: i»^ maX1760, 1710, 1640, 1540, 1460 cm-1 . UV- X K2 C °3 P H = 7 -es puffer 60 max 253 nm (e = 20 000). Elemzés a C22 H 2 3N7 0 5 S 2 • 2H 2 0 összegképlet alapján 65 számított: c -47,06%, N = 17,46%, H = 5,03%, talált: C =46,28%, N = 17,20%, H = 3,73%, C =46,37%, H = 3,71%, N = 16,93%. Oldékonyság a 0,1 mólos foszfát kiegyenlítő oldatban (pH = 7): 1,1 mg/ml. Ujrakicsapás: 100 mg 7e-jelű vegyülethez (2. sorozat) 5 C°-on 0,5 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a keveréket 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkező oldatot 50 ml éterrel hígítjuk. A képződött trifluor-acetátot 10 ml 50%-os vizes acetonitrilben oldjuk, amelynek pH-ját 10%-os ammónium-hidroxid oldattal 6,0-ra állítjuk be, amikor is világosbarna csapadék keletkezik, amely bomlás közben 224-234 C -on olvad. A kitermelés 91 mg. IR: vnui max számított: C =47,06%, N = 17,46%, H =5,03%, talált: C =47,30%, N = 17,89%, H = 4,23%, C = 47,25%, H =4,21%, N =17,82%. 35 40 45 50 55 1760, 1710, 1630, 1540, 1460 cm' 25 UV:X K2 C0 3 7-es pH-jú puffer 253 nm (e = 19 000). 30 Elemzés a C 22 H 23 N 7 0 5 S 2 • 2H 2 0 összegképlet alapján Oldékonyság a 7-es pH-jú 0,1 mólos foszfát kiegyenlítő oldatban: 1,1 mg/ml. 31. példa A 7-[(2-amino-metil-l ,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (7c) szalicilaldehides addíciós vegyületének előállítása 766 mg (1,6 mmól) a 11. példa szerint előállított 7c-jelű vegyület (2. sorozat) és 300 mg (3 mmól) trietü-amin 8 ml metil-alkoholban készített kevert szuszpenziójához 370 mg (3 mmól) szalicilaldehidet adunk, és a keveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, amikor is tiszta, sötétsárga színű oldat keletkezik. Ezt az oldatot kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük, majd. szűrjük és a szűrlethez 2 ml KEH-t (kálium-2-etil-hexanoát etil-acetátban készített 1 mólos oldata) adunk. Az így kapott keveréket nagy mennyiségű, 100 ml éterrel hígítva, csapadék alakjában válik ki a 8c-jelű termék, amelyet szűrőn gyűjtünk, 30 ml éterrel mosunk, majd szárítunk. A kitermelés 788 mg (78%-os hozam). Op.= 165-175 C° (boml.). 28
