169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
53 169170 54 28. példa 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (7c) előállítása - 2. sorozat (eljárásváltozat) A szintézis vázlatát az ábrán bemutatott képletsor világítja meg. 11,2 g (0,042 mól) 2-jelű (2-N-t-butoxi-karbonil-amino-l,4-ciklohexadienil)-ecetsav és 8,03 g (0,044 mól) 2,4-dinitro-fenol 250 ml THF-ban készített oldatához 9,0 g (0,044 mól) diciklohexil-karbodiimidet (DCK) adunk. E keveréket szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, és a csapadékként kivált karbamid-vegyületet szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez hozzáadjuk 11,5 g (0,035 mól) 7-amino-3-(l -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav és 14,7 ml (kb. 0,105 mól) trietil-amin 250 ml vízben készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a THF-t csökkentett nyomáson 40 C° alatti hőmérsékleten eltávolítjuk. A vizes oldatot 200 ml éterrel mossuk, 6 n sósavoldattal savanyítjuk és 3 x 200 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat előbb vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, végül szárazra pároljuk. Az olajos maradékot 500 ml éterrel triturálva 8,05 g mennyiségben (40%) kapjuk a blokkolt N-nel rendelkező 7c-jelű vegyületet (azaz a 6c-jelű vegyületet). IR: ,nuj 1770, 1710, 1650, 1510 cm" 8,0 g (0,0138 mól) 6c-jelű vegyület és 16 ml trifluor-ecetsav keverékét 0 és 5 C° közötti hőmérsékleten egy órán át keverjük, majd 300 ml éterrel hígítjuk. A 7c-jelű vegyület csapadékként kiváló trifluor-acetátját szűrőn gyűjtjük, 30 ml 50%-os acetonitrilben oldjuk, az oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, végül az oldatot 500 ml acetonitrillel hígítjuk. Sárga színű csapadék válik ki, amelyet szűrünk és 200 ml acetonitrillel alaposan kimosunk. A kitermelés 5,2 g (79%) amorf 7c-jelű vegyület (2. sorozat). Op. = 195-205 C° (boml.). IR: unu > ma"l780, 1650, 1620, 1560 cm"1 . uv- \PH = 7 " es P uííer max 274 nm (e = 9100). Elemzés a Ci9 H 23 N 7 0 i4 S 2 • H 2 0 összegképlet alapján számított: C =46,05%, H = 5,08%, N = 19,78%, S = 12,94%, talált: C =46,64%, H =4,60%, N = 18,63%, S =12,59%. 29. példa 7-[(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-5 iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav (7d) előállítása — 2. sorozat 8,02 g (0,03 mól) 2-jelű 2-(n-t-butoxi-karbonil-amino-metil)-l,4-ciklohexadienil-ecetsav és 5,6 g (0,0304 mól) 2,4-dinitro-fenol 80 ml száraz THF-ban készített kevert oldatához 5-10 C° hőmérsékleten 6,2 g (0,0304 mól) DCK-t adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük. A csapadékként kivált karbamid eltávolítása után a reakciókeveréket elkeverjük 9,4 g (0,027 mól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 7,7 ml (0,055 mól) trietil-amin 30 ml vízben és 50 ml THF-ban készített oldatával. Ezt a keveréket szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd a tetrahidrofurán főtömegét csökkentett nyomáson végrehajtott desztilládéval eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot 2 g aktívszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrlet fölé 10 ml etil-acetátot rétegzünk és a rendszert 10%-os sósavoldattal savanyítjuk. A vizes réteget két ízben, egyenként 50 ml térfogatú etil-acetáttal kivonatoljuk, és a szerves kivonatokat egyesítjük az etil-acetátos réteggel. A szerves fázist szántjuk, majd 40 C° alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. Sűrűnfolyó ólai alakjában kapjuk a 6d-jelű terméket, amely az éterrel történt triturálás után megszilárdul. A kitermelés 12,5 g (70%). 10 15 20 25 30 35 IR: i,KBr 60 1780, 1700, 1680, 1510cm" 1. Oldékonyság 0,1 mólos, puffer oldatban: 9,4 mg/ml. 7-es pH-jú foszfát A BOK-val védett 6d-jelű cefalosporint (12,5 g, 40 0,021 mól) 0-5 C° hőmérsékleten, keverés közben 25 ml trifluor-ecetsavval (TFE) kezeljük, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten további egy órán át folytatjuk. A reakciókeveréket 300 ml éterrel hígítva, fehérszínű csapadék válik ki, 45 amelyet szűrünk, feloldunk 30 ml 50%-os vizes acetonitrilben és az oldatot 1 g aktívszénnel kezeljük. Az aktívszenet szűréssel eltávolítjuk, és a szűrlet pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, majd az oldatot 250 ml 50 acetonitrillel hígítjuk. Halványsárga por alakjában 8 g kitermeléssel (77%-os hozam) kapjuk a bomlás közben 230-235 C°-on olvadó 7d-jelű célvegyületet (2. sorozat). 55 IR: t>KBr max1790, 1650, 1620, 1570 cm" 1. uv. x l%NaHC0 3 puffer (pH = 7) ma225nm (sh) (e=ll 800), 277 nm (e=12 400). Elemzés a C20H23N5O4S3 összegképlet alapján számított: 65 C =48,66%, N = 14,19%, H = 4,70%, S =19,49%, 27
