169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
41 169170 42 17. példa 7-[a-(2-t-butoxi-karbinol-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-dezacetoxi. -cefalosporánsav (5x) előállítása 1,08 g (4 mmól) 2-jelű vegyület, 0,74 g (4 mmól) 2,4-dinitro-fenol és 0,82 g (4 mmól) DCK keverékét 20 ml THF-ban egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékként kivált diciklohexil-karbamidot szűrjük, és 10 ml THF-nal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 5 C° hőmérsékleten egyszerre öntjük 0,64 g (3 mmól) 4x-jelű 7-ADCA és 0,81 g (8 mmól) trietil-amin 20 ml 50%-os vizes THF-ban készített oldatába. A reakciókeveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 x 50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget mg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk, és 2 x 50 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárolva, olajos maradékot kapunk, amely a 100 ml 1:1 arányú éter-n-hexán eleggyel végrehajtott triturálásnál megszilárdul. Az így kapott 5x céltermék bomlás közben 120-127 C°-on olvad. A kitermelés 0,88 g (63%). IR: Ä 1780, 1680, 1520, 1250, 1160cm" 1. NMR: ő£pM m s °-d 6 1,35 (9H, s, t-Bu-H), 1,98 (3H, s, 3-CH3 ), 4,86 (1H, d, 4 Hz, 6-H), 5,40 (1H, d-d, 4 és 8 Hz, 7-U), 8,50 (1H, d, 8 Hz, CONH). Elemzés a C22 H 3 iN 3 0 6 összegképlet alapján számított: C =56,76%, H = 6,71%, N = 9,03%, S =6,89%, talált: C =56,21%, H = 6,65%, N = 8,98%, S =6,71%, C =56,21%, H = 6,77%, N = 9,04%, S =7,00%. 7-[a-(2-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamidoj-dezacetoxi-cefalosporánsav (6x) előállítása IR: Ä ny. gl% K2 CO 3 " v • °max 260 nm (e = 6 500). Elemzés a C17 H 23 N 3 0 4 S • H 2 0 összegképlet 5 alapján 10 25 30 35 40 45 50 2 ml 0 C° hőmérsékletre hűtött trifluor-ecetsavhoz hozzáadunk 0,84 g (1,8 mmól) 5x-jelű vegyületet és a keveréket szobahőmérsékleten 1/2 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 50 ml éterrel 55 hígítjuk, amikor is csapadékként kiválik a trifluor-acetát, amelyet szűrőn gyűjtünk, majd 2 ml vízben szuszpendálunk. A szuszpenzió pH-ját ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, majd azt 200 ml acetonitrillel hígítjuk. A csapadékként kivált 6x 60 célvegyületet 20 ml acetonitrillel mossuk. A kitermelés 0,48 g (73%). Op. = 240-245 C° (boml.). számított: C =53,24%, H = 6,57%, N = 10,95%, S =8,36%, talált: C =53,83%, H = 6,06%, N =11,08%, S =8,75%, C =53,87%, H = 6,23%, N = 10,99%, S =9,01%. 15 Az oldékonyság 4,1 (BÉ) és 3,3 (UV). 18. példa 7-[a-(2-t-butoxi-karbonU-amino-metil-l,4--ciklohexadienil)-acetamido]-3-(3-hidroxi-20 -piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (6a) előállítása 1,1 g (4,1 mmól) 3-jelű a-[2-(t-butoxi-karbonil-amino-metil)-l,4-ciklohexadienil]-ecetsav és 800 mg (4,4 mmól) 2,4-dinitro-fenol 40 ml etil-acetátban készített kevert oldatához egyszerre hozzáadunk 0,9 g (4,4 mmól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet (DCK). A reakciókeveréket szobahőmérsékleten még 3 órán át keverjük, majd szűréssel eltávolítjuk a kivált diciklohexil-karbamidot. A szűrletet szárazra párolva az olajszerű aktivált észtert kapjuk, amelyet 30 ml THF-ban oldunk. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 1,26 g (3,7 mmól) 5a-jelű 7-amino-3-(3--hidroxi - piridazin - 6-iltiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 1,03 ml (7,4 mmól) trietil-amin 20 ml 50%-os vizes THF-ban készített oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, és vákuumban 10 ml térfogatra pároljuk be. A sűrített oldatot többször egyenként 100 ml éterrel mossuk, 6n sósavoldattal megsavanyítjuk, majd hat ízben, egyenként 100 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel, majd telített nátrium-klorid oldattal mossuk. A szárított oldatot szárazra párolva 720 mg (33%) N-BOK-védett, 6a cefalosporint kapunk, amely bomlás közben 170 C°-on olvad. IR: »£?í 1780, 1710, 1690, 1670, 1580, 1520, 1370, 1255, 1170 cm-1 . NMR: rDMSO °ppm de 1,34 (9H), s, CH3 -C^), 2,57 (4H-, s, H2 Cc ), 3,03 (2H-, s, -CH 2 CG), 3,4- 3,7 (4H- m, 2-H és -CH2 -N<), 3,9 - 4,2 (2H-, m,- 3-CH2 -),. 4,98 (1H-, d, 4,5 Hz, 6-H), 3580, 3300, 1750, 1640, 1525 cnT 4,9 - 5,2 (3H-, m: 65 íí:)H C-NH-), 21
