169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
43 6,29 (1H-, d, 9,5 Hz, piridazin-H), 7,23 (1H-, d, 9,5 Hz, piridazin-H), 8,77 (1H-, d, 7,5 Hz, -CONIJ-). 169170 44 Elemzés alapján a C26 H 3 iN s 0 7 S 2 • H2 0 összegképlet számított: C =51,56%, N =11,56%, H = 5,16%, S =10,59%, talált: C =51,43%, N =11,66%, H = 5,13%, S =10,79%. 7-[a-(2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(3-hidroxi-piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (7a) előállítása 10 15 20 talált: C = 50,95%, H = 4,79%, N = 13,10%. 25 30 A) 670 mg (1,13 mmól) BOK-védett 6a-jelű cefalosporint feloldunk 1,5 ml trifluor-ecetsavban, és az oldatot egy órán át 0 C°-on keverjük, majd az oldathoz 100 ml száraz étert adunk. A kialakult csapadékot szűrőn gyűjtjük, 20 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját híg ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be. Sűrűnfolyó olaj keletkezik, amelyből acetonitrillel végzett triturálás után 380 mg (75,5%) mennyiségben kapjuk a 200-205 C°on olvadó (boml.) 7a-jelű kívánt terméket. TR- vKBl 1765,1640,1580,1390,1350 cm-1 . 35 Elemzés a C2 iH 23 N s 0 5 S 2 • 1/2 H2 0 összegképlet alapján számított: C =50,59%, H = 4,85%, 40 N =.14,05%, 45 50 B) 1,1 g (3,6 mmól) 4-jelű nátrium/2-[N<l -karbet o x i -pro pen-2-il)-amino-metil]-l ,4-ciklohexadienil/-acetát egy csepp N,N-dimetil-benzil-amint tartalmazó 20 ml száraz tetrahidrofuránban készített kevert szuszpenziójához -10 és -5 C° közötti hőmérsékleten 0,38 ml (3,95 mmól) klórhangyasav-etilésztert adunk. E kevert anhidrid oldathoz ezután egyszerre adjuk hozzá 1,02 g (3 mmól) 7-[a- (2-amino-metil-l ,4-ciklohexadienil)- 55 -a c etamido ]-3-(3-hidroxi-piridazin-6-il-tiomet il)-3-cefem-4-karbonsav (5a) 10 ml, 0,42 ml (3 mmól) trietil-amint tartalmazó 50%-os vizes THF-ban készített oldatát. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd aktívszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrlethez 3 ml hangyasavat adunk, és a rendszert 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel, majd acetonitrillel mossuk. 570 mg mennyiségben kapjuk a kívánt 7a-jelű vegyületet. 60 65 19. példa 7-/[2-(N-t-butoxi-karbonil-amino-metil)-l,4--ciklohexadienil]-acetamido/-3-(tetrazolo[1,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-3--cefem-4-karbonsav (6b) előállítása 3,2 g (0,012 mól) 3-jelű a-[2-(t-butoxi-karbonill-amino-metil)-l,4-ciklohexadienil]-ecetsav és 0,3g (0,0125 mól) 2,4-dinitro-fenol 50 ml THF-ban készült kevert oldatához 2,6 g (0,0125 mól) DCK-t adunk, és a rendszert 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékként kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk. Az aktív észter oldathoz most hozzáadjuk 3,65 g (0,01 mól) 5b-jelű 7-amino-3-(tetrazolo[l,5-b]piridazin-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 2,8 ml (0,02 mól) trietil-amin 100 ml vízben készített oldatát. E reakciókeveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A THF főtömegét most 40 C° alatti hőmérsékleten és csökkentett nyomáson elpároljuk, és a visszamaradó oldatot 3 x 50 ml éterrel mossuk, majd 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és 8 x 100 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat 3 x 100 ml vízzel és 2 x 100 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. Az olajos maradékot éterrel triturálva, 2,2 g (52%) 6b-jelű vegyületet kapunk, amely bomlás közben 165C°-on olvad. IR: „nuj^ m X 1770, 1710, 1670, 1510, 1240, 1150 cm"1. Elemzés a C2 ' 6 H 30 N 8 O 6 S 2 összegképlet alapján számított: talált: C =50,18%, N = 18,23%, C =51,05%, N =17,24%, H = 4,92%, S =10,43%, H = 4,97%, S = 9,09%. 7-[2-amino-metil-l,4-ciklohexadienil)-acetamido]-3-(tetrazolo[l,5-b]piridazin-6--il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (7b) előállítása 3,1 g (5,05 mmól) 6b-jelű vegyület és 6 ml trifluor-ecetsav keverékét hűtés közben egy órán át keverjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk, amikor is csapadékként válik ki a 7b-jelű vegyület trifluor-acetátja, amelyet szűrés után 5 ml vízben oldunk. Az oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, és az oldatot 90Ö ml acetonitrillel hígítjuk. Sárga színű csapadék válik ki, amelyet szűrőn gyűjtünk és acetonitrillel mosunk. 2,3 g (88,5%) 7b-jelű vegyületet kapunk, amely bomlás közben 210C°on olvad. E mennyiségből 2g-ot 350 ml 50%-os vizes THF-ből átkristályosítva, halványsárga, bomlás közben 220-230 C°-on olvadó tűk alakjában 1,19 g célvegyülethez jutunk. IR: vn *y max. 1785, 1640, 1610, 1570 cm" 22
