169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
39 169170 40 13. példa A 7-[(2-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-3-(3-hidroxi-piridazino-[3,2-c]-s-triazol-6-ü-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav szalicil- 5 aldehides addíciós vegyületének (7e) előállítása 754 mg (1,42 mmól), az 5. példa szerint előállított 6e-jelű vegyület és 300 mg (3 mmól) trietil- 10 -amin 7 ml N,N-dimetil-formamidban készített szuszpenziójához 370 mg (3 mmól) szalicilaldehidet adunk, és a szuszpenziót másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keletkezett sötétsárga színű oldatot kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük, 15 majd szűrjük. A szűrlethez 1,5 ml KEH-t (1 mólos etil-acetátos oldat) adunk. E keveréket nagy menynyiségű, 100 ml éterrel hígítjuk, a csapadékként kivált 7e-jelű vegyületet szűrjük, 30 ml éterrel mossuk, végül szárítjuk. A kitermelés kb. 900 mg. 20 mentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson e'párolva olajos maradék alakjában kapjuk az 5w-jelű vegyületet, amely a 100 ml 1 :1-arányú éter-n-hexán eleggyel végrehajtott triturálás után megszilárdul, és az 50 ml n-hexánnal történt mosás után 100— 110C°-on olvad. A kitermelés l,24g (79%). IR: Ä NMR: 5 1780, 1730-1640, 1520, 1355, 1225 cm'1. DMSO-d6 PÍ23 (9H-, s, t -Bu-H), 1,96 (3H-, s, 3-OAc), 4,48 (1H-, d, 13 Hz, 3-CH2 ), 4,83 (1H-, d, 13 Hz, 3-CH 2 ), 4,89 (1H-, d, 13 Hz, 3-CH2 ), 4,89 (1H-, d, 4 Hz, 6-H), 5,48 (1H-, d-d, 4 és 8 Hz, 7-H), 8,5 (1H-, d, 8 Hz, -CONH-). 14. példa A 3. példában ismertetett módszerrel előállított vegyület káliumsóját állítjuk elő oly módon, hogy kálium-2-etil-hexanoát (KEH) etil-acetátban készített oldatát adjuk hozzá a cefalosporin (zwitterion) (6c) dimetil-szulfoxidban készült oldatához. A kívánt káliumsó csapadék alakjában válik ki. 25 30 Elemzés a C24 H33N 3 0 8 S • • 1/2 H2 0 összeg alapján: számított: C =54,12%, H = 6,43%, N = 7,88%, S =6,02%, talált: C =54,16%, H = 6,19%, N = 8,36%. S =5,61%, C =54,07%, H = 6,22%, N = 8,34%, S =5,79%. 15. példa A 3. példában ismertetett módszer szerint kapott vegyület nátriumsóját állítjuk elő oly módon, hogy előbb metil-alkoholban a vegyület dietil-ammónium-sóját készítjük el, majd ehhez nátrium-2-etil-hexanoát etil-acetátban készült oldatát adjuk és az oldatot izopropil-alkohollal hígítjuk, amikor is a kívánt nátriumsó, amelynek vízoldhatósága nagyobb, mint 250 mg/ml, csapadék alakjában válik ki. 16. példa 7-[a-(2-t-butoxi-karbonii-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-cefalosporánsav (5w) előállítása 1,08 g (4 mmól) 2-jelű vegyület, 0,74 g (4 mmól) 2,4-dinitro-fenol és 0,82 g (4 mmól) DCK keverékét 20 ml THF-ban egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűréssel eltávolítjuk a diciklohexil-karbamidot, amelyet 10 ml THF-nal mosunk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 5Cc -on egyszerre öntjük 0,82 g (3 mmól) 7-ACA (4w) és 0,81 g (8 mmól) trietil-amin 20 ml 50%-ds vizes THF-ban készített oldatába. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 x 50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk, majd 3 x 50 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, és víz-35 40 45 7-[a-(2-amino-metil-l -ciklohexenil)-acetamidoj-cefalosporánsav (6w) előállítása 2 ml trifluor-ecetsav és 1,20 g (2,3 mmól) 5w-jelű vegyület keverékét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml éterrel hígítjuk. A csapadékként kivált trifluor-acetátot 2 ml vízben szuszpendáljuk, a szuszpenzió pH-ját ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, majd 200 ml acetonitrillel hígítjuk. A csapadék alakjában kiváló 6w célvegyület bomlás közben 250-260 C°-on olvad. A kitermelés 0,68 g (69%). IR: <U L 1800, 1735, 1625, 1570, 1230 cm"1. 50 TJV: Xá&KiCOá 255nm(e = 7 100). Elemzés a Ci9H25 N 3 0 6 S • 1/2 H 2 0 összegképlet alapján: 55 60 65 számított: C =52,76%, H = 6,05%, N = 9,71%, S =7,41%, talált: C =52,36%, H =6,09%, N = 9,74%, S =7,71%, C =52,15%, H = 6,06%, N = 9,71%, S =7,81%. Az oldhatóság 5,4 (BEF biológiai értékmérés alapján) és 5,3 (UVF, UV-spektroszkópos értékmérés alapján). 20
