169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
37 169170 38 10. példa 7-[a-{2-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-3-(lH-l,2,3--triazol-4-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav (5h) előállítása IR- vnui 1760, 1630, 1570 cm-1 . Try. x i% K 2 CO 3 u V . Amax 5 266 nm (e = 8 000). 10 1,08 g (4 mtnól) 2-jelű vegyület, 0,74 g (4 mmól) 2,4-dinítro-fenol és 0,82 g (4 mmól) DCK keverékét 20 ml THF-ban egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a csapadékként kivált diciklohexil- számított: -karbamidot szűréssel eltávolítjuk, és 10 ml THF-nal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 5,C° hőmérsékleten egyszerre öntjük talált: 1,24 g (4 mmól) 4h-jelu 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol- 15 -4-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 0,81 g (8 mmól) trietil-amin 20 ml 50%-os vizes THF-ban készült oldatába. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 x 50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget híg sósavoldattal 20 ^- Példa pH = 2-ig savanyítjuk, majd 3 x 50 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végrehajtott el- 25 távolítása után visszamaradó olaj a 100 ml 1:1 arányú éter-n-hexán eleggyel történt triturálást követően megszilárdul. Ily módon 0,60 g (26%) kitermeléssel kapjuk az 5h-jelű vegyületet, amely bomlás közben 120-128 C°-on olvad. Elemzés a Ci9 H 2 4N 6 0 4 S 2 képlet alapján: C =46,42%, N = 17,10%, C =46,06%, N =18,06%, C =46,16%, N = 18,02%. 1 1/2 H2 0 összeg-H = 5,54%, S =13,04%, H = 5,18%, S =12,37%, H = 5,28%, A 7-[(2-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-3-(3-hidroxi-piridazin-[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav szalicilaldehides addíciós vegyületének (7c) előállítása 1780, 1720, 1680, 1520, 1250, 1160 cm"1. NMR: 6 pD p M m so -d 6 1,38 (9H-, s, t-Bu-H), 5,08 (1H-, d, 4 Hz, 6-H), 5,65 (1H-, d-d, 4 és 8 Hz, 7-H), 8,00 (1H-, s, triazol-H), 8,92 (1H-, d, 8 Hz, -CONH-). Elemzés a C24 H 32 N6 0 6 S 2 • 1/2 H 2 0 összegképlet alapján: 30 35 40 7,66 mg (1,6 mmól) a 3. példa szerint előállított 6c-jelű vegyület és 300 mg (3 mmól) trietil-amin 8 ml metil-alkoholban készített kevert szuszpenziójához 370 mg (3 mmól) szalicilaldehidet adunk, és a keveréket szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keletkezett tiszta, sötétsárga színű oldatot kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük, szűrjük, majd a szűrlethez hozzáadjuk kálium-2-etil-hexanoát etil-acetátban készült 1 mólos, 2 ml mennyiségű oldatát (KEH). Ezt a keveréket nagy mennyiségű, 100 ml éterrel hígítjuk, amikor is csapadék alakjában válik ki a 7c-jelű célvegyület, amelyet szűrőn gyűjtünk, 30 ml éterrel mosunk és szárítunk. A kitermelés kb. 750 mg. számított: C =50,25%, H = 5,80%, N = 14,65%, S =11,18%, talált: C =50,51%, H = 5,73%, N =14,57%, S =10,05%, C =50,69%, H = .5,65%, N = 14,25%, S =10,16%. 7-[a-(2-amino-metil-l -ciklohexenil)-acetamido]-3-(lH-l,2,3-triazol4-il-tiometil)-3-cefem-4-karbon-sav (6 h) előállítása 45 50 55 1 ml trifluor-ecetsav és 0,55 g (0,98 mmól) 5h-jelű vegyület keverékét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot szűrőn gyűjtjük, és kis mennyiségű (2 ml) vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió 60 pH-ját ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, majd azt 200 ml acetonitrillel hígítjuk. A hígítás hatására csapadék alakjában válik ki a 6h-jelű vegyület, amelyet 50 ml acetonitrillel mosunk. A kitermelés 0,36 g (80%). Op. = 203-215 C° (boml.). 65 12. példa A 7-[(2-amino-metil-l-ciklohexenü)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav szalicilaldehides addíciós vegyületének (7d) előállítása 778 mg (1,6 mmól) a 4. példa szerint előállított 6d-jelű vegyület és 300 mg (3 mmól) trietil-amin kevert szuszpenziójáhpz 370 mg (3 mmól) szalicilaldehidet adunk, és a szuszpenziót további 15 percig keverjük szobahőmérsékleten, a keletkezett tiszta, sötétsárga színű oldatot kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrlethez 2 ml KEH-t (1 mólos etil-acetátos oldat) adunk, majd a keveréket nagy mennyiségű, 100 ml éterrel hígítjuk. A csapadékként kivált 7d-jelű vegyületet szűrőn gyűjtjük, 30 ml éterrel mossuk, végül szárítjuk. A kitermelés kb. 850 mg. 19
