169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására

35 169170 36 7-[(2-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-3-(pirido-[2,l-c]-s4riazol-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (6f) előállítása 5 2,5 ml trifluor-ecetsavat hozzáadunk 1,1 g (1,8 mmól) butoxi-karbonillal lekötött 5f-jelű cefaíosporinhoz, ezt a keveréket 1,5 órán át hűtés közben keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk. A 6f-jelű vegyület csapadékként kiváló trifluor-acetát- 10 ját elkülönítjük, 5 ml vízben oldjuk, az oldat pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, majd az oldatot 100 ml acetonitrillel hígítjuk. A keletkező sárga színű csapadékot szűrőn gyűjtjük, és acetonitrillel mossuk. A kitermelés 15 700 mg (76%) 6f-jelű célvegyület. 7. példa 20 7-[(2-N-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido ]-3-piridazino[2,l-c]-s-triazol-3-il-tiometil--3-cefem-4-karbonsav (5g) előállítása 25 1,07 g (4 mmól) 2-jelű a-[2-(t-butoxi-karbonil-arnino-metil)-l-ciklohexenil]-ecetsav és 0,74 g (4 mmól) 2,4-dinitro-fenol 10 ml száraz THF-ban készült oldatához 0,82 g (4,mmól) DCK-t adunk és a keveréket egy órán át szobahőmérsékleten kever- 30 jük, amikor is csapadékként válik ki a karbamid, amelyet szűréssel távolítunk el. A szűrlethez egyszerre adjuk hozzá 1,09 g (3 mmól) 4g-jelű 7-amino - 3 -piridazino[2,l -c]-s-triazol-3-il-tiometil)-3-cef em -4-karbonsav és 0,81 g (8 mmól) trietil-amin 20 ml 35 50%-os THF-ban készült oldatát és e keveréket 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket ezután 2 x 50 ml éterrel mossuk, híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk, és 6 x 50 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített szerves ki- 40 vonatokat 2 x 30 ml vízzel mossuk, aktívszénnel kezeljük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végrehajtott elpárolása olajos maradékot eredményez, amely az 50 ml éterrel történt triturálás után megszilárdul. 45 Ily módon 0,6 g mennyiségű szilárd 5g-jelű vegyületet kapunk. 7-(2-amino-metil-l-cikIohexenil-acetamido)- 50 -3-(piridazino-[2,l-c]-s-triazol-3-il-4iometil)-3-cefem-4-karbonsav (6g) előállítása 0,53 g (0,86 mmól) 5g-jelű vegyület ás 1 ml tri- 55 fluor-ecetsav keverékét egy órán át 0-5 C°-on keverjük, majd 30 ml éterrel hígítjuk. Ekkor kiválik a 6g-jelű vegyület trifluor-acetátja, amelyet szűrőn gyűjtünk és 4 ml vízben oldunk. Az oldat pH-ját ammónium-hkiroxid oldattal 6-ra állítjuk be, majd 60 100 ml acetonitrillel hígítjuk. A csapadékként kivált 6g-jelű célvegyületet szűrőn gyűjtjük, 30 ml acetonitrillel mossuk, végül vákuumban, foszfor-pentoxidon szárítjuk. A szilárd 6g-vegyületet 0,3 g kitermeléssel kapjuk. 65 8. példa 7-[(2-terc-butoxi-karbonil-amino-metil-l-ciklohexenü)-acetarnido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-merkapto-metil)-3-cefem-4-karbonsav (5i) előállítása 1,10 g (0,0041 mól) 2-jelű vegyület és 0,80 g (0,0044 mól) 2,4-dinitro-fenol 40 ml etil-acetátban készített kevert oldatához egyszerre hozzáadunk 0,90 g (0,0044 mól) N,N'-diciklohexil-karbodiimidet és a keveréket 3 órán át 25 C°-on keverjük. A kivált diciklohexil-karbamidot szűrőn gyűjtjük, míg a szűrletet 45 C°-on és 15 mm nyomáson bepárolva olaj alakjában kapjuk meg az aktivált észtert. Ezt az olajat 30 ml THF-ban oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 1,22 g (0,0037 mól) 7-amino-3-( 1,3,4--tiadiazol-2-merkapto-metil)-3-cefem-4-karbonsav és 1,03 ml (0,0074 mól) trietil-amin 20 ml 50%-os vizes THF-ban készült oldatát, majd a rendszert 25C°-on 18 órán át keverjük. A THF-t 40 C°-on és 15 mm nyomáson elpároljuk, és a 10 ml térfogatú sűrítményt 5 x 100 ml éterrel mossuk, majd 40%-os foszforsav oldattal pH = 2-ig savanyítjuk. A keveréket 6 x100 ml etil-acetáttal kivonatoljuk, az egyesített kivonatokat vízzel és telített nátrium-klorid oldattal mossuk. Az etil-acetátos oldatot 40 C°-on és 15 mm nyomáson 20 ml térfogatra pároljuk be, majd 30 ml Skellysolve B-vel hígítjuk, amikor is csapadék alakjában válik ki a kívánt 5i-jelű vegyület, amelyet szűrőn gyűjtünk és 16 órán át vákuumban, 25 C°-on, foszfor-pentoxidon szárítunk. A kitermelés kb. 1,4 g. 7-[(2-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-3-(l,3,4-tiadiazol-2-merkapto-metü)-3--cefem-4-karbonsav (6i) előállítása 1,30 g (0,00226 mól) 5i-jelű vegyület és 3,0 ml trifluor-ecetsav oldatát egy órán át 0 C°-on keverjük, majd 200 ml éterrel hígítjuk, és a kivált csapadékot szűrőn gyűjtjük. A trifluor-acetát sót 40 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját lúg ammónium-hidroxid oldattal 6,0-ra állítjuk be. A feldolgozás gumiszerű maradékát 25 ml acetonitrillel triturálva, fehér por alakjában 350 mg 6i-jelű vegyületet kapunk, amelyet vákuumban, foszfor-pentoxidon 25 C°-on 16 órán át szárítunk. 9. példa 7-f(2-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-3-(5-hidroxi-metil-l,3,4-tiadiazol-2-merkapto-metü)-3-cefem-4-karbonsav (6j) előállítása A 8. példában leírt módszert követjük, azonban azzal az eltéréssel, hogy a 6j-jelű terméket vízből, vörösesbarna színű por alakjában és 340 mg mennyiségben kapjuk meg. További, kb. 200 mg mennyiségű terméket kapunk sárga színű kristályos anyag alakjában a szűrletből. 18