169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
33 169170 34 • •'max 1760, 1640, 1580 cm" Tjy. x i% K2 CO 3 276 nm (e= 13 400). Elemzés a C 2oH2 5N s 0 4 S3 • let alapján 1/2 H 20 összegképszámított: C =47,60%, H = 5,19%, N =13,87%, S =19,06%, talált: C =47,14%, H = 4,96%, N =13,61%, S =18,66%, C =47,23%, H = 5,07%, N = 13,70%. IR: v, KBr 1780, 1700, 1520, 1350, 1250, 1160 cm"1. 10 15 5. példa 7-[a-(2-t-butoxi-karbonü-amino-metil-l-cJklohexenil)-acetamido]-3-(3-hidroxipiridazino[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4Jkarbonsav (5e) előállítása 1,08 g (4 mmól) 2-jelű vegyület, 0,74 g (4 mmol) 2,4-dinitro-fenol és 0,82 g (4 mmól) DCK keverékét 20 ml THF-ban egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően szűréssel távolítjuk el a csapadék alakjában kiváló diciklohexil-karbamidot, amelyet 10 ml THF-nal mosunk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 5 C°-ra hűtjük, és egyszerre öntjük 1,14 g (3 mmól) 7-amino - 3-( 3-hidroxi-piridazino[3,2-c]-s-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 0,81 g (8 mmól) trietil-amin 20 ml 50%os vizes THF-ban készült hideg, 5 C° hőmérsékletű oldatába. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 x 50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget mg sósavoldattal pH = 2-ig hígítjuk, és a kiváló csapadékot szűrés után, 50C°-on 100 ml THF-ban oldjuk. Az oldatot kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végrehajtott elpárolása olajos maradékot eredményez, amely az 50 ml éterrel történt triturálás után megszilárdul. Az 5e-jelű célvegyületet 0,85 g kitermeléssel kapjuk (45%-os hozam). Op. = 190-198 C° (boml.). 7-[a-(2-amino-metil-l -ciklohexenil)-acetamido]-3-(3-hidroxi-piridazino[3,2-c]-3-triazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav (6e) előállítása 2 ml trifluor-ecetsav és 0,81 g (1,3 mmól) 5e-jelű vegyület keverékét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml éterrel hígítjuk, amikor is csapadékként válik ki a 6e-jelű vegyület trifluor-acetátja. Ezt a trifluor-acetátot 2 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be. A szuszpenziót 200 ml acetonitrillel hígítva, 0,57 g kitermeléssel (82%-os hozam) kapjuk meg a 6e-jelű célvegyületet. Op. = 225-234 C° (boml.). IR: <Ca'x 20 35 40 45 50 NMR: őJ? pM m s °-d « 1,40 (9H), s, t-Bu-H), 5,20 (1H-, d, 4 Hz, 6-H), 5,80 (1H-, m, 7-H), 7,10 (1H-, d, 10 Hz, piridazin-H), 7,80 (1H-, d, 10 Hz, piridazin-H). Elemzés a C27H33N7O7S2 • 1/2 H20 összegképlet alapján 55 számított: C =50,61%, S =10,01%, H = 5,35%, 60 talált: C =50,59%, S = 9,57%, H = 5,40%, C =50,68%, H = 5,59%, S = 9,55%. 65 1770, 1710, 1630, 1545cnT 25 30 JJV- X l% K 2 C0 3 260 nm (e=18 100), 305 nm (sh) (e = 6 300). Elemzés a C22 H 2S N 7 O s S 2 • 3H 2 0 összegképlet alapján számított: talált: C =45,12%, N =16,74%, C =45,28%, N =16,56%, C =45,44%, N =16,66%. H = 5,34%, S =10,94%, H = 4,35%, S =11,75%, H = 4,45%, 6. példa 7-[(2-N-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l-ciklohexenil)-aceta mido ]-3-pirido-[ 2,1 -c]-s-triazol-3-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav (5f) előállítása 740 mg (3,6 mmól) DCK-t hozzáadunk 950 mg (3,3 mmól) 2-jelű 4-[2-(t-butoxi-karbonil-amino-metil)-l-ciklohexenil]-ecetsav és 660 mg (3,6 mmól) 2,4-dinitro-fenol 30 ml THF-ban készült oldatához, és a keveréket egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált karbamidot szűréssel eltávolítjuk. A szűrlethez hozzáadjuk 1,1 g (3 mmól) 4f-jelű 7-amino-3-(pirido[2,l -c]-s-triazol-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 1,25 ml (9 mmól) trietil-amin 30 ml vízben készített oldatát "és a keveréket 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A THF-t most csökkentett nyomáson, 40 C° alatti hőmérsékleten eltávolítjuk, és a maradékot 2 x 10 ml éterrel mossuk, majd a mosott anyagot 6 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és 5 x 10 ml vízzel, azután 10 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, végül 40 C° alatti hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradék éterrel végrehajtott triturálása után 1,2 g szilárd 5f-jelű terméket kapunk. 17
