169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
31 16917U 32 szert 40 C° alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson történt eltávolítása után visszamaradó olajos maradék a 100 ml éterrel végrehajtott triturálás után 1,33 g mennyiségű Sc-jelű célterméket eredményez, amely bomlás közben 146-159 C°on olvad. 4. példa 7-[a-(2-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l-ciklohexenfl)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav (5d) előállítása TD. „nuj 11%.. fmax 1780, 1700 (sh), 1680, 1520, 1240, 1155 cm-1 . NMR: ŐJ? pM m s °-d 6 1,42 (9H-, s, t-butil-H), 1,5-1,7 (4H-, m, alifás metilén-H), 1,8 - 3,3 (4H-, m, allil-metilén-H), 4,12 (3H-, s, )N-CH3 ), 5,15 (1H-, d, 5 Hz, 6-H), 5,80 (1H-, d-d, 5 és 8 Hz, 7-H), 6,85 (1H-, br-s, -NHBOC), 9,00 (1H-, d, 8 Hz, -CONH-). Elemzés a C2 4H 33 N 7 0 6 S2 összegképlet alapján: számított: C =49,73%, H = 5,74%, N = 16,91%, S =11,06%, talált: C =49,46%, H = 5,53%, N = 16,00%, S =11,01%, C =49,46%, H = 5,62%, N = 15,97%. 7-[(2-amino-metil-l-ciklohexen-l-ü)-acetamido]-3-(l-metil-tetrazol-5-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (6c) előállítása 10 15 20 25 30 35 2 ml trifluor-ecetsav és 1,30 g (2,4 mmól) 5c-jelű vegyület keverékét 30 percig szobahőmérsékleten mágneses keverővel keverjük, majd a reakciókeveréket 50 ml éterrel hígítjuk, amikor is csapa- 40 dék alakjában válik ki a 6c-jelű vegyület trifluor-acetátja. A trifluor-acetátot most 2 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenzió pH-ját ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be. A rendszert 200 ml acetonitrillel hígítva csapadékként válik ki a 45 6c-jelű célvegyület, amelyet szűrőn gyűjtünk, 50 ml acetonitrillel mosunk, végül szárítunk. A kitermelés 0,80 g (69%). Op. = 194-207 C° (boml.). IR: Ä 1770, 1630, 1590, 1370 cm rry. x i% K 2 co 3 U¥i A max 270 nm(e=10 000). -í Elemzés alapján: a C19H25N7O4S2 • H2 0 összegképlet számított: C =45,86%, H = 5,47%, N = 19,70%, S =12,89%, talált: C =45,89%, H = 5,26%, N = 19,74%, S =12,49%, C =46,18%, H = 5,28%, N = 19,82%. 50 55 60 65 1,08 g (4 mmól) 2-jelű vegyület, 0,74 g (4 mmól) 2,4-dinitro-fenol és 0,82 g (4 mmól) DCK keverékét 20 ml THF-ban egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűréssel eltávolítjuk a csapadékként kiváló diciklohexil-karbamidot, amelyet 10 ml THF-nal mosunk. Az egyesített szűr letet és mosófolyadékokat 5 C°-ra hűtjük, majd egyszerre öntjük 0,94 g (3 mmól) 4d-jelű 7-amino-3-(5-metü-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 0,81 g (8 mmól) trietil-amin 20 ml 50%os vizes THF-ban készült hideg, 5 C°os oldatába. A reakciókeveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 x 50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk és 3 x 50 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A keletkezett olajos maradék a 100 ml mennyiségű, 1 :1 arányú éter-n-hexán eleggyel végrehajtott triturálás után megszilárdul. Az 5d-jelű célterméket szűrőn gyűjtjük, 50 ml n-hexánnal mossuk és szárítjuk. A kitermelés 1,29 g (72%). Op. = 95-102 C° (boml.). IR: v NMR: nuj 1780, 1680, 1520, 1245, 1160 cm" cDMSO °ppm <J6 S, 1,30 (H-, s, t-Bu-H), 2,58 (3H -CH3 ), 4,03 (1H-, d, 14 Hz, 3-CH2 S), 4,38 (1H-, d, 14 Hz, 3-CH2 S), 4,88 (1H-, d, 4 Hz, 6-H), 5,46 (1H-, d-d, 4 és 8 Hz, 7-H), 8,54 (1H-, d, 8 Hz, -CONH-). Elemzés a C2S H33N S 0 6 S3 összegképlet alapján: számított: C =50,40%, N =11,76%, C =50,76%, N =11,27%, C =50,98%, N =11,28%. H = 5,58%, H = 5,67%, H = 5,67%, 7-[a(2-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometii)-3-cefem-4-karbonsav (6d) előállítása 2 ml trifluor-ecetsav és 1,20 g (2 mmól) 5d-jelű vegyület keverékét 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml éterrel hígítjuk, amikor is csapadék alakjában válik ki a 6d-jelű vegyület trifluor-acetátja. Ezt a trifluor-acetátot szűréssel elkülönítjük és 2 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, majd 200 ml acetonitrillel hígítjuk, amikor is csapadékként kapjuk meg a 6d-jelű célvegyületet. A kitermelés 0,75 g (76%). Op. = 215-220 C° (boml.). 16
