169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
29 169170 30 TR . „nuj 1780, 1680-1640, 1580 cm" 1. Tjy. X l% Na 2 C0 3 u,i A max 255 nm(e = 14100). Elemzés a C2iH2sN s 0 5 S2 • 3 l/2HsO összegképlet alapján talált: számított: C =45,48%, H = 5,82%, N = 12,63%, S =11,56%, talált: C =45,73%, H = 4,50%, N = 12,45%, S =11,83%, C =45,83%, H = 4,47%, N = 12,59%, S =12,06%. 2. példa 7-[a-(2-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l-ciklohexenü)-acetamido]-3-(piridazino[2,3-d]tetrazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (5b) előállítása 1,08 g (4 mülimól) 2-jelű vegyület, 0,74 g (4millimól) 2,4-dinitro-fenol és 0,82 g (4millimól) DCK keverékét 20 ml THF-ban egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűréssel eltávolítjuk a csapadékként kiváló diciklohexií-karbamidot, amelyet 10 ml THF-nal mosunk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 5 C°-ra hűtjük, és 1,08 g (3 mülimól) 4b-jelű 7-amino-3-(piridazino[2,3-d]-tetrazol-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 0,81 g (8 mülimól) trietü-amin 20 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban készített 5 C° hőmérsékletű oldatába öntjük. Ezt a keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 x 50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk és 3x50 ml etü-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat 50 ml vízzel mossuk, aktívszénnel kezeljük, és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végrehajtott eltávolítása után olaj alakjában kapjuk meg az 5b célvegyületet, amely az 50 ml éterrel történő triturálás után megszüárdul. A megszüárdult terméket szűrőn gyűjtjük, mossuk, majd szárítjuk. A kitermelés 0,94g (51%). Op.= 125--134C0 (boml.). IR: v, KBr 1780, 1680, 1520, 1370, 1250, 1160 cm-1 25 30 35 40 NMR: öjTM„ sc,-d 6 1,40 (9H-, s, t-Bu-H), 4,23 (IH-, d, 14 Hz, 3-CH2 S^), 4,70 (IH-, d, 15 Hz, 3-CH2 £). 5,15 (IH-, d, 4 Hz, 6-H), 5,78 (IH-, d-d, 4 és 8 Hz, 7-H), 7,88 (IH-, d, 10 Hz, piridazin-H), 8,75 (IH-, d, 10 Hz, piridazin-H) 9,0 (IH, d, 8 Hz, 7-CONH). Elemzés a C2 6H3 2N 8 0 6 S2 összegképlet alapján számított: C = 50,64%, H = 5,23%, S =10,40%, C =50,36%, S =9,60%, C =50,42%, H =,5,11%, H = 5,21%. 5 7-[a-(2-amino-metÜ-l-cüdohexenü)-acetamidc»]-3-(piridazino[2,3-d]tetrazol-6-ü-tiometü)-3-cefem-4-karbonsav (6b) előállítása 10 15 20 1,5 ml trifluor-ecetsavhoz 0 C°-on hozzáadunk 0,90 g (1,5 mülimól) 5b-jelű vegyületet és a keveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően 50 ml éterrel hígítjuk. A csapadékként kiváló trifluor-acetátot szűrőn gyűjtjük és 2 ml vízben szuszpendáltatjuk. A szuszpenzió pH-ját ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, majd azt 200 ml acetonitrillel hígítjuk, amikor is a 6b-jelű célvegyület csapadékként válik ki, amelyet szűrőn gyűjtünk és szárítunk. A kitermelés 0,65 g (83%). Op.= 184-188 C° (boml.). IR: v nuj 1780, 1620, 1570 cm" TJV. y}% K2 co 3 u"' A raax 245 nm (e=18 500), 255nm(sh) (e = 16 300), 275 nm (sh) (e = 10 700), 315 nm (sh) (e = 4700). Elemzés a C2iH2 4N8 0 4 S2 • 1/2 H 2 0 összegképlet alapján számított: C =47,99%, H = 4,79%, N =21,32%, S =12,20%, talált: C =48,21%, H = 4,61%, N = 20,68%, S =11,47%, C =47,90%, H = 4,67%, N = 20,63%. 3. példa 7-/2-[(N-t-butoxi-karbonü-amino)-metü-l - • -ciklohexen-1 -ü]-acetamido/-3-(l -metü-45 -tetrazol-5-ü-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (5c) előállítása 1,30 g (4,8 mülimól) 2-jelű vegyület, 0,88 g (4,8 mülimól) 2,4-dinitro-fenol és 0,99 g (44,8 50 mmól) DCK keverékét 20 ml THF-ban egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékként kiváló diciklohexÜ-karbamidot szűrőn gyűjtjük és 5 ml THF-nal mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 1,31 g (4 mmól) 4c-jelű 7-amino-55 -3 - (1 -metü-tetrazol-5-ü-tiometU)-3-cefem-4-karbonsav és l,01g (10 mmól) trietÜamin 50%-os vizes THF-ban készült kevert, 5 C° hőmérsékletű oldatába öntjük. A keverést egy éjszakán át szobahőmérsékleten folytatjuk, majd a reakciókeveréket 60 40 0° alatti hőmérsékleten, csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 3 x 30 ml éterrel alaposan mossuk. A vizes réteget híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítjuk, és 4 x 500 ml etil-acetáttal kivonatoljuk. Az egyesített kivonatokat kis mennyi-65 ségű aktívszénnel kezeljük és szárítjuk. Az oldó-15
