169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
27 169170 28 Elemzés a CsH7 N 3 0 2 S összegképlet alapján számított: C = 34,63%, H=4,07%, N = 24,26%, talált: C =35,16%, H=4,35%, N = 24,38%. 2-hidroxi-metil-5-merkapto-l,3,4-tiadiazol előállítása Goerdeler és munkatársainak módszerét követjük, amelynél 34,6 g (0,2 mól) 2-acetoxi-metil-5--amino-l,3,4-tiadiazolt és 64g (0,9 mól) nátrium-nitritet 320 ml 48%-os hidrogén-bromidban, valamint 0,1 g rézport alkalmazunk. A brómvegyületet 7,6 g (0,1 mól) tiokarbamiddal és 25 ml vízben 11,2 g kálium-hidroxiddal kezeljük. A rendszert 6 n sósavoldattal megsavanyítva, a merkaptánt etil-acetáttal kivonatoljuk, és !7g kálium-2-etil-hexanoáttal kezeljük. A káliumsót szűrőn gyűjtjük, etil-acetáttal mossuk, végül szárítjuk. 12,2 g mennyiségű nyers terméket kapunk. A só aceton—víz elegyből végrehajtott átkristályosítása után keletkező 7,6 g kristályos kálium-2-hidroxi-metil-5-merkapto-l ,3,4-tiadiazol 130-131 C°-on olvad. Elemzés a C3 H 3 KN 2 S 2 0 • H 2 0 összegképlet alapján számított: C = 17,64%, N =13,70%, H =2,46%, talált: C = 17,81%, N =13,66%. H = 2,43%, 10 15 20 25 A termék infravörös és mágneses magrezonancia színképe megfelel a vegyület szerkezetének. 7-amino-3-[2-(5-hidroxi-metil-l,3,4--tiadiazolü)-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (4j) előállítása Ugyanazt a módszert alkalmazzuk, amelyet a helyettesítetlen tiadiazol előállításánál is használtunk. 2,25 g (0,012 mól) merkaptánból, 3,3 g (0,012 mól) 7-amino-cefalosporánsavból és lg (0,012 mól) nátrium-hidrogén-karbonátból indulunk ki, 100 ml 0,1 mólos foszfát kiegyenlítő oldatban és vörösesbarna, bomlás közben 170—175 C°-on olvadó kristályok alakjában 3,15 g 7-amino-3-[2-(5-hidroxi -metil-1,3,4-tiadiazolil)-tiometil]-3-cefem -4--karbonsavat kapunk. A termék infravörös és mágneses magrezonancia színképe összhangban áll a vegyület szerkezetével. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módjainak példái: 1. példa 7-[a-(2-t-butoxi-karbonil-amino-metil-l"ciklohexenil)-acetamido]-3-(6-hidroxi-piridazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4--karbonsav (5a) előállítása 1,08 g (4 millimól) 2-jelű a-(2-amino-metil-l ,4--ciklohexadienil)-ecetsav, 0,74 g (4 millimól) 2,4-di-nitro-fenol és 0,82 g (4 millimól) DCK keverékét 20 ml THF-ban egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűréssel eltávolítjuk a csapadékként kiváló diciklohexil-karbamidot, amelyet 10 ml THF-nal mosunk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékokat 5 C°-ra hűtjük, majd egyszerre beleöntjük 1,02 g (3 millimól) 7-amino-3-(6-hidroxi-piridazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav és 0,81 g (8 millimól) trietil-amin 20 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránban készített hideg oldatába. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 2 x 50 ml éterrel mossuk. A vizes réteget híg sósavoldattal pH = 2-ig savanyítva, a nyers 5a-jelű céltermelc válik ki, amelyet 100 ml THF-ban oldunk. Az oldatot az oldhatatlan anyagtól szűréssel szabadítjuk meg, a szűrletet pedig kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer csökkentett nyomáson végrehajtott elpárolása után a tiszta 5a vegyületet olajos maradék alakjában kapjuk meg, amely 100 ml éterrel végzett triturálás után megszilárdul. A kitermelés 0,84 g (47%). Op. = 185-195 C° (bomlás). m. nuj • ''max 3250, 1780, 1660, 1580, 1630, 1370, 1250, 1160 cm' 1. 30 NMR: 8^°~á6 1,40 (9H-, s, t-Bu-H), 5,13 (1H-, d, 4 Hz, 6-H), 5,70 (1H-, d-d, 4 és 8 Hz, 7-H), 6,88 (1H-, d, 10 Hz, piridazin-H), 7,45 (1H-, d, 35 10 Hz, piridazin-H), 9,0 (1H-, d, 8 Hz, CONH), 13,2 (1H-, br-s, -OH). Elemzés a C26 H3 3 N5 0 7 S 2 40 képlet alapján 50 55 60 65 számított: 45 talált: C =51,98%, N =11,65%, C =51,53%, N =11,48%, C =51,56%, N =11,31%, 1/2 H2 0 összeg-H = 5,70%, S =10,67%, H = 5,63%, S =11,48%, H = 5,80%, S =11,31%. 7-[a-(2-amino-metil-l-ciklohexenil)-acetamido]-3-6-hidroxi-piridazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (6a) előállítása 1,5 ml trifluor-ecetsavhoz hozzáadunk 0,80 g (1,4 millimól) 5a-jelű vegyületet, és a keveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 50 ml éterrel hígítjuk. A 6a-jelű vegyület csapadék alakjában kiváló trifluor-acetátját szűrőn gyűjtjük, majd 2 ml vízben feliszapoljuk. Az iszap pH-ját ammónium-hidroxid oldattal 6-ra állítjuk be, és 200 ml acetonitrillel hígítjuk, amikor is a célvegyület csapadékként különül el. A kitermelés 0,64 g (93%). Op. = 200-208 C° (boml.). 14
