169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
21 169170 7-amino-3-(2,3-dihidro-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-on-6-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (4a) előállítása 0,84 g (5 mülimól) 6-merkapto-2,3-dihidro-s-triazolo[4,3-b]piridazin-3-on és 0,84 g (10 mülimól) nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml 0,1 mólos, 6,4 pH-jú foszfát puffer oldatban készített oldatához 50C°-on 1,36 g (5 mülimól) 7-ACA-t adunk, és a reakciókeveréket 2 órán át 70C°-on melegítjük. A kis mennyiségű oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet híg sósav oldattal pH = 5-ig savanyítva, csapadék alakjában válik ki a 4e-jelű céltermék, amelyet szűrőn gyűjtünk, 30 ml vízzel mosunk, és vákuumban, foszfor-pentoxidon szárítunk. A kitermelés 1,25 g 7-amino-3-(2,3-dihidr o - 3 -1 r ia z olo[4,3-b ]piridazin-3-on-6-ü-tiometü)-3-cefem-4-karbonsav (66%). Op. = >300 C°. IR: t> KBr 1805, 1720, 1620, 1550 cm" 1. IJV. },1%NAHC03 257nm(e 17 700). NMR: 5°?° + K 2 C °3 3,40 (1H-, d, 20 Hz, 2-H), 3,78 (1H-d, 20 Hz, 2-H), 4,00 (1H-, d, 13 Hz, 3-CH2 -), 5,02 (1H-, d, 4Hz, 6-H), 5,40 (1H-, d, 4 Hz, 7-H), 6,70 (1H-, d,9Hz,piridazin-H), 7,40 (1H-, d, 9 Hz, piridazin-H). Elemzés a Ci3H12 N 6 0 4 S 2 alapján: számított: talált: C =39,19%, N =21,09%, C =39,40%, N = 20,36%, H = 3,54%, S =16,09%, H = 3,39%, S =15,89%. 7-amino-3-(pirido[2,l-c]-s-triazol-3-ü-tiometü)-3-cefem-4-karbonsav (4f) előállítása 1,51 g (10 mülimól) 3-merkapto-s-triazolo[4,3-a]piridin [vö. D. S. Tarhell és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 70, 1381 (1948)] és 1,68 g (20 mülimól) nátrium-hidrogén-karbonát 50 ml 0,1 mólos, 7,4 pH-jú foszfát kiegyenlítő oldatban készült oldatához 60C°-on kis adagokban hozzáadunk 2,72 g (10 mülimól) 7-ACA-t és a keveréket 30 percig 80-85 C°on melegítjük. A reakciókeveréket ezután aktívszénnel kezeljük, szűrjük, majd a szűrletet híg sósavoldattal pH = 5-ig savanyítjuk, amikor is csapadék alakjában válik ki a 7-amino-3-(s-triazolo[4,3-a]piridin-3-ü-tiometÜ)-3-cefem-4-karbonsav, amelyet szűrőn gyűjtünk, 10 ml vízzel mosunk és vákuumban, foszfor-pentoxidon szárítunk. A kitermelés 1,40 g (39%). Op. = 215-220 C° (boml.). IR. „KBr 1K- ''max 1805, 1620, 1530, 1410, 1545 cm-1 . UV- X1% NaHC0 3 max 5 280 nm (e 13 200). NMR: ő£?° + K 2 C °3 3,25 (1H-, d, 18 Hz, 2-H), 3,63 (1H), d, 13 Hz, 3-H), W 3,68 (1H-, d, 18 Hz, 2-H), 4,18 (1H-, d, 13 Hz, 3-H), 4,7 - 5,3 (2H-, m, 6-H és 7-H). 15 25 30 35 H2 0 összegképlet 40 45 50 55 60 65 Elemzés a C14Hi3N5 03S 2 összegképlet alapján: számított: C =46,27%, H = 3,61%, N = 19,27%, S =17,65%, 20 talált: C =45,81%, H = 3,58%, N = 18,21%, S =17,08%. C =45,74%, H = 3,69%, N = 18,13%. 7-amino-3-(piridazino[2,l-c]-s-triazol-3-ü-tiometü)-3-cefem-4-karbonsav (4g) előállítása 3-merkapto-s-triazolo[4,3-b]-piridazin előállítása ; 1,20 g (8 mülimól) 3-klór-s-triazolo[4,3-b]-piridazin [lásd: P. Francavüla és F. Lauvia, J. Het. Chem., 8, 415 (1971)] és 1,20 g (16 mülimól) KSH keverékét etü-alkoholban, leforrasztott végű csőben 8 órán át 130 C°-on melegítjük, lehűlés után a keveréket szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml vízben oldjuk. Az oldatot aktívszenes kezelés után híg sósavoldattal pH = l-ig savanyítjuk. A csapadékként kiváló 3-merkapto-s-triazolo[4,3-b]-piridazint szűrőn gyűjtjük, 10 ml vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxidon szárítjuk. 0,75 g terméket kapunk (62%os hozam). Op. = 260-270 C° (boml.). IR: v KBr 3080, 2940, 2760, 1620, 1500, 1280, 1055 cm-1 . NMR: 5J? pM m so -d 6 6,99 (1H-, d-d, 4 és 10 Hz, 7-H), 7,67 (1H-, d-d, 2 és 10 Hz, 8-H), 8,15 (1H-, d-d, 2 és 4 Hz, 6-H), 12,3 (1H-, br-s, amely D2 0 hozzáadására eltűnik). Elemzés a CS H4N 4 S • 1/2 H 2 0 összegképlet alapján: számított: talált: C = 37,26%, N = 34,76%, C =37,35%, N = 34,81%. H =3,13%, H =2,32%, 11
