169170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-(2-amino-metil-1-ciklohexenil és 1,4-ciklohexadienil)-acetamido] -3-heterociklusos -tiometil-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
23 169170 24 7-amino-3-(s-triazolo[4,3-b]-piridazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsav (4g) előállítása 1,36 g (5 millimól) 7-ACA-t apránként aűunk hozzá 0,68 g (4,5 millimól) 3-merkapto-s-triazolo[4,3-b]piridazin és 0,84 g (10 millimól) nátrium-hidrogén-karbonát 20 ml 0,1 mólos, 7,4 pH-jú, 40-50 C° hó'mérsékletű foszfátkiegyenlítő oldatban készített oldatához. E keveréket 40 percig 80-85 C°-on melegítjük, kis mennyiségű aktívszénnel kezeljük, majd híg sósavoldattal pH = 4-ig savanyítjuk. A csapadékként kiváló 7-amino-3-(s-triazolo[4,3-b]-piridazin-3-il-tiometil)-3-cefem-4-karbonsavat szűrőn gyűjtjük, 20 ml vízzel mossuk és vákuumban, foszfor-pentoxidon szárítva, 0,81 g (49%) terméket kapunk. Op. = >300C°. IR: v KBr 1705, 1620, 1540, 1415, 1350 cm" xjy. x l%NaHC0 3 u v • A max 275 nm (e 13 100). NMR:6°20+K 2 C °3 3,35 (1H-, d, 18 Hz, 2-H), 3,86 (1H-, d, 18 Hz, 2-H), 4,80 (1H-, d-d, 4 és 2 Hz, 6-H), 5,24 (1H-, d, 4 Hz, 7-H), 7,1 - 8,6 (3H-, m, piridazin-H). Elemzés alapján: számított: talált: C =40,83%, N =21,96%, C =41,15%, N = 20,37%, H = 3,69%, S =16,78%, H = 3,24%, S =17,90%. 5-benzamido-l ,2,3-tiadiazol előállítása 10 15 20 25 30 a C13 Hi 2 N 6 03S 2 • H 2 0 összegképlet 35 40 7-amino-3-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3--cefem-4-karbon$av (4h) előállítása A kálium l,2,3-triazol-5-tiolát szintézise A tiol szintézisét az irodalomban leírttal 45 [J. Goerdler és G. Gnad, Chem. Ber. 99, 1618 (1966)] lényegében megegyező módszerrel végezzük, és azt a megfelelő című képletsor szemlélteti-. 50 50,6 g (310 millimól) benzoil-izotiocianát 400 ml kereskedelmi minőségű vízmentes éterben készült kevert és 0 C° hőmérsékleten tartott oldatához nitrogén-légkörben, erőteljes keverés közben, csép- 55 periként adunk 453 ml (310 millimól) 0,685 n éteres diazometánt. Az adagolás befejezte után a keveréket egy órán át 0 C°-on keverjük, majd a kivált szilárd anyagot szűrőn gyűjtjük és vákuumban szárítjuk. A 23,3 g mennyiségű nyers termék 60 232 és 257 C° között olvad. A tiszta anyag olvadáspontját Goerdler 267 C°-ban adja meg. Az anyalúg vákuumban végrehajtott bepárlásával 2,1 g mennyiségű másodlagos terméket kapunk, amellyel együtt az összes hozam 40%. 65 l,2,3-triazol-5-tiol előállítása A fenti módon előállított benzamido-vegyületből 8,2g-ot (40 millimól) feloldunk 80 ml (lóOmillimól) 2 n nátrium-hidroxid oldatban és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén-légkörben 24 órán át a visszafolyat ás hőmérsékletén melegítjük. Az oldatot ezután jégben 0 C°-ra hűtjük és 26 ml tömény sósavoldatot adunk hozzá, miközben az oldaton állandó áramban nitrogéngázt vezetünk át. A csapadékként kiváló további benzoesav mennyiséget szűréssel eltávolítjuk. A szűr letet azonnal etil-acetáttal kivonatoljuk, a szerves kivonatot telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sűrűnfolyó olajat vákuumban végrehajtott desztillációval tisztítjuk (70-75 C°, .0,001 mm). A tisztítás eredményeként 2,84 g mennyiségű olajat kapunk (70%-os hozam), amely később magától megszilárdul (op. = 52-59 C° Goerdler 60 C°-os olvadáspontról számol be). Kálium-1,2,3-triazol-5-tiolát előállítása A fenti úton előállított tiolból 2,84 g-ot (28,1 millimól) feloldunk 28 ml abszolút alkoholban, majd az oldathoz 14,5 ml 1,93 n alkoholos kálium-hidroxid oldatot adunk. Ezt az oldatot azután vízmentes éterrel a só kristályosodásának teljessé válásáig hígítjuk. A kivált szilárd anyagot szűrőn gyűjtjük, éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk. Az így kapott 1,65 g mennyiségű só (93%) bomlás közben 225 C°-on olvad. 7-amino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-il-tiometil]-3-cefem-4-karbonsav (4h) előállítása 10g (0,075 mól) 5-merkapto-l,2,3-triazol-káliumsót hozzáadunk 19 g (0,07 mól) tisztított 7-amino-cefalosporánsav és 5,9 g (0,07 mól) nátrium-hidrogén-karbonát 350 ml 0,1 mólos. 6,4 pH-jú foszfát puffer oldatban készített iszapjához és a keveréket nitrogén-légkörben 31/2 órán át 55C°on melegítjük és keverjük. A keletkezett oldatot 22 C° hőmérsékletre hűtjük és 40%-os foszforsav oldattal pH-ját 5,5-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrőn gyűjtjük, 50 ml hideg vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon 8g 7-amino-3-[S-(l ,2,3-triazol-5-il)-tiornetil]-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, amelynek bomláspontja 230 C°. Az infravörös színképelemzés a /Waktám-gyűrű bizonyos mértékű bomlását mutatta ugyan, a terméket azonban úgy, ahogyan azt kapjuk, használjuk fel a következő lépésben. Elemzés a C10H11N5O3S2 összegképlet alapján: számított: talált: C =38,39%, C =38,36%, H H ; 3,54%, •• 3,78%. A 7-amino-3-(l ,2,3-triazol-5-il-tiometil)-3--cefem-4-karbonsav (4h) tisztítása 16,1 g nyers, szennyezésként közelítőleg 20 mól% 7-amino-cefalosporánsavat tartalmazó 12
