169159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív peptidek előállítására
169159 8 nyösen parenterális beadásra alkalmas alakokban készítjük el, ebből a célból a peptideket, illetőleg peptid-származékokat valamely alkalmas folyadékban oldjuk, szuszpendáljuk vagy emuigeáljuk. Megfelelő segédanyagokkal és/vagy töltőanyagokkal való kombinációkban azonban ezeket az új peptideket, illetőleg peptid-származékokat orális, szublingvális, rektális vagy intranazális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények alakjában is kiszerelhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított peptidek és peptid-származékok parenterális beadás esetén előnyösen 0,01 meg - 100 meg testsúly-kilogrammonkénti napi adagban alkalmazhatók, az egyes peptidek aktivitásának mértékétől függően. Orális, szublingvális, rektális vagy intranazális beadás esetén a napi adag számottevően magasabb, előnyösen 0,1 mg/kg és 100 mg/kg között lehet. 10 15 20 Különösen előnyös gyógyszerkészítményeket állíthatunk elő a találmány szerinti eljárással kapott peptidekből, illetőleg peptid-származékokból, ha ezeket elnyújtott farmakológiai hatást biztosító alakokban szereljük ki, például zselatinnal, polifloretin-foszfáttal vagy poliglutaminsavval képezett 25 komplexek alakjában. A találmány szerinti eljárással előállított peptidek biológiai aktivitásának meghatározása céljából a kondicionált Tcikerülési reakció extinkcióját mértük,~az alább ismertetett eljárással: 30 Körülbelül 150 g egyenkénti súlyú hím, fehér patkányokat az úgynevezett rúd-ugrási kísérleti módszerrel kondicionáltunk [ezt a módszert D. de Wied, Proceedings Soc. Exptl. Biol. Med. 122, 28 (1966) és Wimmersma Greidanus és de Wied, Physiol. Behav. 4, 365 (1969) ismerteti]. A kondicionált inger a ketrec felett 5 mp időtartamra kigyújtott fény volt, a kondicionálatlan sokk-ingert a ketrec rácsos padlóján keresztül fejtettük ki az állatokra. Egymást követő három napon keresztül napi 10 kísérletet végeztünk. 60 mp átlagos időközzel. Az így lefolytatott kondicionálási periódus utáni napon az extinkciót tanulmányoztuk 10-10 kísérletben. Valamennyi állat legalább 8 pozitív reakciót mutatott az első extinkciós kísérlet-sorozatban, amikor az állatokat a vizsgálandó vegyülettel vagy placeboval kezeltük. Ezután az állatoknak a vizsgálandó vegyülettel való kezelése után 2 és 4 órával végeztünk 10-10 kísérletből álló extinkciós kísérlet-sorozatot. A kapott kísérleti eredményeket az alábbi táblázatban foglaltuk össze, a találmány szerinti eljárással előállított peptidekkel végzett kísérletsorozat mellett összehasonlításul az ACTH4 _ 10 szekvenciából álló ismert pepiiddel is végeztünk ugyanilyen kísérleteket. A táblázat utolsó oszlopában az „x/" jellel megadott viszonylagos aktivitás az ACTH4 _i 0 szekvenciából álló peptid l-nek tekintett aktivitásával összehasonlított érték. Peptid Adag Mg/ állat s.c. 1. kísérlet 0 óra 2. kísérlet 2 óra múlva 3. kísérlet 4 óra múlva Viszonylagos hatás x/ H-Met-Glu-D-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH (ACTH4 _ 10 ) 100 30 10 8 9 9 8 7 6 7 5 3 1 H-Met-Glu-D-His-Phe-OH 10 3 9 8 9 6 6 3 >3 H-Met-D-Glu-His-OH 30 10 8 8 8 6 8 4 1-3 H-Met-Glu-D-His-PPa 10 9 7 5 3 8 6 3 3 H-Met-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OH 3 1 9 8 9 6 6 4 >10 H-Met-Glu-D-His-Phe-Lys-Tra 1 0,3 9 8 9 6 7 4 50 H- Met-D-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OH 10 3 10 9 9 7 9 7 >10 H-Met-Glu-D-His-Phe-Lys-PPA 10 . 3 9 9 8 7 8 .7 >10 H-Met(-K))-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OH 0,3 0,1 9 8 7 6 6 4 100
