169159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív peptidek előállítására

5 169159 6 A karboxilcsoport aktiválása például oly módon történhet, hogy ezt a karboxilcsoportot savhalogeniddé, aziddá, anhidriddé, imidazoliddá vagy aktivált észterré, például N-hidroxi-szukcinimido-észterré vagy p-nitro-fenil-észterré alakítjuk. 5 Az aminocsoport aktiválása oly módon történhet, hogy ezt az aminocsoportot foszfit-amiddá alakítjuk, aktiválható az aminocsoport az ismert „foszfor-azo"-módszerrel is. A fent említett kondenzációs reakciók lefoly- 10 tatására általában a következő módszerek valamelyikét alkalmazhatjuk: karbodiimid-módszer, azid-módsze'r, vegyes anhidrides módszer, valamint az aktivált észteres módszer, amelyet a „The Peptides" című I. kötete (Acad. Press, 1965) E. 15 Schroder és K. Lübke cikkében ismertet. Alkalmazható továbbá a találmány szerinti új peptidek és peptid-származékok előállítására az ! úgynevezett „szilárd fázis" módszer, vö. J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963). 20 Azokat a reakcióképes csoportokat, amelyeknek a reakcióban való" részvételét nem kívánjuk, oly védőcsoportokkal védjük meg a reagens behatásától, amelyek alkalmasak az illető csoportnak a 25 reakcióban való részvétellel szembeni védelmére, de a reakció után könnyen, például hidrolízis vagy redukció útján eltávolíthatók a reakciótermékről, így például a karboxilcsoportot hatásosan védhetjük meg metanollal, etanollal, terc-butanollal, ben- 30 zilalkohollal vagy p-nitro-benzilalkohollal való észterezés vagy amiddá történő átalakítás útján. Ezt az utóbbi védőcsoportot azonban általában eléggé nehéz eltávolítani, ezért ezt a csoportot csak olyankor ajánlatos alkalmazni, amikor a végtermék- 35 béli C-terminális aminosav karboxilcsoportját kívánjuk a reakcióban való részvételtől megvédeni vagy pedig a glutaminsav gamma-karboxilcsoportjának a megvédéséről van szó. Ilyen esetekben ugyanis a peptidszintézis termékeként közvetlenül egy az (I) 40 általános képletnek megfelelő peptid amidját kapjuk. Az aminocsoport hatásos megvédésére rendszerint savcsoportokat, mégpedig alifás, aromás, aralifás vagy heterociklusos karbonsavak, mint ecet- 45 sav, benzoesav, vagy valamely piridin-karbonsav savcsoportját, vagy pedig valamely szénsavszármazék savcsoportját, mint az etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, terc-butiloxikarbonil vagy p-metiloxi-benziloxikarbonil-csoportot alkalmazhatjuk, alkal- 50 mázhatok erre a célra továbbá szulfonsavakból levezethető savcsoportok, mint a benzolszulfonilvagy p-toluolszulfonil-csoport, valamint. egyéb csoportok, mint például helyettesített vagy helyettesítetlen aril- vagy aralkilcsoportok, mint a benzil- 55 és trifenilmetil-csoport, továbbá olyan csoportok is, mint az o-nitro-fenilszulfenil- és 2-benzoil-l-metil-vinil-csoport. Igen ajánlatos megvédeni az arginin guanidino-csoportját, a lizin epszilon-aminocsoportját és a 60 hisztidin imidazolcsoportját is; ez azonban nem feltétlenül szükséges. Ilyen célra szokásos védőcsoportok például a terc-butiloxikarbonil- vagy a tozilcsoport a lizin epszilon-aminocsoportjának védelmére, a nitrocsoport az arginin guanidino- 65 csoportjának védelmére, valamint a benzil-, dinitro-fenil- és a tritilcsoport a hisztidin imidazolcsoportjának megvédésére. Ezeket a védőcsoportokat azután a szokásos — az illető csoport természetétől függő - módszerekkel hasíthatjuk le, például trifluor-ecetsavval történő kezelés vagy enyhe redukció, például katalizátor, mint palládium jelenlétében történő hidrogénezés, vagy pedig jégecetes közegben brómhidrogénsavval történő kezelés útján. A találmány szerint előállítható oly peptideket, amelyek N-terminális csoportként metionil-szulfoxid- vagy dezamino-metionil-szulföxid-csoportot tartalmaznak, a megfelelő Met- vagy dezamino-Met-peptidből állíthatjuk elő, önmagukban ismert enyhe oxidációs módszerekkel, például híg hidrogén-peroxiddal vagy valamely persawal való kezelés útján. Az ilyen oxidációs reakció termékeként az S- és R-szulfoxid (? D- vagy L-szulfoxid) elegyét kapjuk, az ilyen elegyeket a szokásos módszerekkel választhatjuk szét az egyes diasztereomer vegyületekre. Ha a metionin vagy dezamino-metionin S- vagy R-szulfoxidját valamely H-Glu(Q )-His-X általános képletű peptiddel — ahol vagy a Glu(Q) vagy a His aminosav-egység D-alakban fordul elő, Q és X jelentése pedig megegyezik a fenti meghatározás szerintivel- kapcsoljuk, közvetlenül is a megfelelő ertantiomerhez juthatunk. A találmány szerinti eljárással előállítható oly peptideket, amelyek N-terminális csoportként egy metionil-szulfon- (Met-K)2

) vagy dezamino-metionü-szulfon- (dezamino-Met-*02

) csoportot tartalmaznak, legcélszerűbben önmagukban ismert oxidációs módszerekkel nyerhetjük a megfelelő Metilletőleg dezamino-Met-peptidből, például hidrogénperoxiddal vagy valamely persawal lefolytatott oxidáció útján. A találmány szerint előállított új peptidek és peptid-származékok savaddíciós sóit oly módón állíthatjuk elő, hogy a peptídet, illetőleg peptid-származékot valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható sót képező szervetlen vagy szerves savval, például sósavval, foszforsavval, ecetsavval, maleinsawal, borkősawal vagy citromsavval reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított új peptidek és peptid-származékok, valamint a fenti meghatározásoknak megfelelő funkcionális származékaik — amint ezt fentebb már röviden említettük — értékes pszichofarmakológiai hatásokkal rendelkeznek. így ezek a vegyületek gátolják a kondicionált kikerülési reakció extinkcióját, ami azt jelenti,, hogy. ezek a vegyületek általában előnyösen alkalmazhatók antidepresszáns gyógyszerekként. Közelebbről megjelölve ezeket a vegyületeket bizonyos oly pszichikus rendellenességek gyógykezelésére alkalmazzuk, amelyeknél kívánatos a pszichikus teljesítmény serkentése, mint például a neurózis bizonyos fajtáinak, valamint az öregkori psziochikus gyengeség (szenilitás) esetében. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületeket parénterális, orális, szublingvális, rektális vagy intranazális úton adhatjuk be. Az új peptideket tartalmazó gyógyszerkészítményeket elő-3