169159. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiailag aktív peptidek előállítására
37 169159 38 kaszban leírttal egyező módon dolgozzuk fel. Az így kapott barna színeződésu termék bomlás közben 204 C°-on olvad. 3. Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-Phe-Lys(Boc> -Phe-OMe Az 1. szakaszban említett azid-oldat további 1/5 részét 3,2 millimól H-Phe-Lys(Boc)-Phe-OMe észterrel (amelyet az 0.2. példában leírt módon állítottunk elő) kapcsoljuk és a reakcióelegyet megsavanyítás nélkül, de egyébként a fenti 1. szakaszban leírt módon dolgozzuk fel. Az így kapott peptid-észter Rf -értéke szilikagélen, a 4 : 0,75 : 0,25 :1 arányú Bu-Py-Ac-víz oldószer-rendszerben: 0,61. 4. Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu Az 1. szakaszban említett azid-oldat további 1/5 részét hozzáadjuk 3,2 millimól H-Phe-D-Lys(Boc)-Phe-OtBu 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. Az elegy pH-értékét trietil-aminnal 7,3-ra állítjuk be, majd a reakcióelegyet 0 C° hőmérsékleten 70 óra hosszat keverjük, azután vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot vizes etilacetáttal felvesszük, az etilacetátos oldatot vízzel háromszor mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanol-éter és petroléter 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 2,1 g terméket kapunk, amelynek Rf-értéke (szilikagélen, a 4 : 0,75 : 0,25 :1 arányú Bu-Py-Ac-víz oldószer-rendszerben): 0,73. 5. Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-Phe-Lys(Boc)-PPA Az 1. szakaszban említett azid-oldat további 1/5 részét hozzáadjuk 3,3 millimól H-Phe-Lys(Boc)-PPA (előállítva a Q.4. példa szerint) 10 ml dimetil-formamiddaí készített és iehűtött oldatához. Az elegy pH-értékét trietil-aminnal 7,2-re állítjuk be, majd az elegyet 70 óra hosszat keverjük, azután a szokásos módon feldolgozzuk. A kapott peptid-amidot vízmentes etilacetátból átkristályosítjuk. Az így kapott termék Rf-értéke (szilikagélen, a 8 : 2 arányú toluol—etanol oldószer-rendszerben): 0,35. 6. Az előző szakaszok szerint előállított peptidek védőcsoportjainak lehasítása 0,5 g védett pepiidet, amelyet e példa előző szakaszainak valamelyike szerint állítottunk elő, 25 ml 90%-os trifuor-ecetsavban oldunk, az oldatot 1 óra hosszat keverjük, majd az előző példákban leírt módon kezeljük tovább. Az így kapott közbenső termék trifluor-acetát-csoportját az ugyancsak már ismertetett módon, de 50 ml 1:1 arányú terc-butanol — víz elegyben cseréljük ki acetát-csoportra. 10 15 Ily módon az alább felsorolt peptidek acetátjait kapjuk (a megadott Rf -érték meghatározása szilikagélen, a 4 :0,75 :0,24 :1 arányú Bu-Py-Ac-víz oldószer-rendszerben történik). H-Met-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OH-acetát, Rf 0,i8 H-Met-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OMe-acetát, Rf 0,27 H-Met-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-NH2 -acetát, Rf 0,23 H-Met-Glu-D-His-Phe-D-Lys-Phe-OH-acetát, Rf 0,17 H-Met-Glu-D-His-Phe-Lys-PPA-acetát, Rf 0,30 Hozamok: 70% és 80% között. 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14. példa H-Met-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-Gly-OH 3,74 g Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-N2 H 3 hidrazidot a 9. példa 1. szakaszában leírt eljárással aziddá alakítunk át és ezt az azidot 6,4 millimól H-Phe-Lys(Boc)-Phe-Gly-OH tetrapeptjddel (előállítva az R. 3. példában leírt módon) kapcsoljuk a 13. példa 1. szakaszában ismertetett eljárással. A kapott reakcióelegyet vízbe öntjük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Az így kapott termék Rf-értéke (szilikagélen, a 4 :0,75 : 0,25 : 1 arányú Bu-Py-Ac-víz oldószer --rendszerben): 0,50. Ezt a terméket az 1. példa 2. szakaszában leírt módon kezeljük tovább és így a fenti heptapepíid acetátját kapjuk. Ennek Rf-értéke (szilikagélen, a 2 : 0,75 : 0,25 :1 arányú Bu-Py-Ac-víz oldószer --rendszerben): 0,25. Ugyanígy állítjuk elő a C.5. példa szerint előállított Boc-Met-Glu(OtBu)-D-His-N2H 3 és H-Phe-Arg-Trp-Gly-OH kapcsolása útján a H-Met-Glu-D-His-Phe-Arg-Trp-Gly-OH-acetátot, amelynek Rf-értéke szilikagélen, a 2 :0,75 :0,25 : 1 arányú Bu-Py-Ac-víz oldószer-rendszerben: 0,30. 15. példa H-A-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OH A D.I. példában leírt módon előállított hidrazidokat a 13. példa 1. szakasza szerint aziddá alakítjuk és az így kapott azidot az O.4. vagy P.4. példa szerint előállított peptid-származékokkal kapcsoljuk. Az így kapott peptideket a 13. példa 6. szakasza szerint kezeljük tovább. így az aiább felsorolt peptideket kapjuk acetát alakjában: H-j3-Ala-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OH-acetát, H-Gly-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OH-acetát, H<a-Me)-Ala-Glu-D-His-Lys-Phe-OH-a cet át, H-Val-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OH-acetát, H-Ala-Glu-D-His-Phe-Lys-Phe-OH-acetát,
