169157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiai hatású peptidek előállítására
7 169157 8 A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az A—P. példákban a kiindulási anyagok, az 1-10. példákban a végtermékek előállítását írjuk le. Amennyiben a vegyületek konfigurációját nem közöljük, a vegyületek L-konfigurációjúak. A példákban a következő rövidítéseket használjuk: z benziloxikarbonil-csoport Boc terc-butoxikarbonil-csoport tBu tere-butil-csoport Me metil-csopört ONP p-nitrofenil-csoport Su szukcinimido-csoport Met metionil-csoport Met(-*0) racém metionilszulfoxid-csoport Met(d,->0) d-metionilszulfoxid-csoport Met(l,-0) 1 -metionilszulfoxid-csoport Met(-02 ) metionilszulfon- csoport Glu(X) glutamil-csoport (X=ÓH) = Glu Gln(X) glutaminil-csoport (X=NH2 ) = Gln His hisztidil-csoport Phe fenilalanil-csoport Arg arginil -csoport Lys lizil-csoport Gly glicil-csoport Val valil-csoport Ala alanil-csoport ß-Ala /3-alanil-csoport (a-Me)Ala a-metilalanil-csoport PPA (N-fenil-propil)-amino-csoport PEA (N-fenil-etil)-amino-csoport HPEA (N-p-hidroxifenil-etil)-amino-csoport Amf amfetaminból származó (N-1-fenilizopropil)-amino-csoport dezamino-Met dezaminometionil (= 7-metiltiobutiril) csoport dezamino-Met(-K)) dezaminometionil--szulfoxid-csoport dezamino-Met(-K)2 ) dezaminometionil-szulfon-csoport A) példa Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 előállítása 10 15 20 25 30 (43,3 mmól) izoamilnitritet adunk hozzá. Az elegyet 7 percig -20C°-on keverjük, majd 17,05 g H-Glu(OtBu)-His-OMe-2HCl 50 ml dimetilformamiddal készített oldatához adjuk. Az elegyet trietilaminnal pH = 6,9 értékre lúgosítjuk, majd 3 napon át 0C°-on keverjük. A kivált trietilamin-hidrokloridot leszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etilacetát-víz elegyben oldjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és az etilacetátos fázist vízzel kétszer mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, 2 x 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, szárítjuk, 100 ml végtérfogatra bepároljuk, és a koncentrátumot 0 C°-on tároljuk. 138-142 C°-on olvadó Boc-Met-Glu(OtBu)-His-OMe-t kapunk. Rf = 0,59 (szilikagél-lemezen, 4:1:1 arányú butanol-ecetsav-víz elegyben). Hozam: 70%. 2. Boc-Met-Ghi(OtBu)-His-N2 H 3 3,7 g metilészter 70 ml metanollal készített oldatához 3,7 ml hidrazinhidrátot adunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szárazra pároljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük, majd szárítjuk. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 -t kapunk. Rf = 0,39 (szilikagél-lemezen, 10:4:5 arányú amilalkohöl-izopropanol-víz elegyben). Hozam: 90%. 1. Boc-Met-Glu(OtBu)-His-OMe 10,52 g Boc-Met-N2 H 3 75 ml dimetilformamid dal készített oldatát 0 C°-ra hűtjük, majd az oldathoz 23,6 ml 3,4 n tetrahidrofurános sósavoldatot adunk. Az elegyet -20 C°-ra hűtjük, és 5,85 ml B) példa Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 előállítása 35 1. Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-OMe 10,52 g Boc-D-Met-N2 H 3 75 ml dimetilformamiddal készített, 0 C°-os oldatához 23,6 ml 3,4 n tetrahidrofurános sósavoldatot adunk, majd az 40 elegyhez -20 C°-on 5,85 ml izoamilnitritet adunk. A reakcióelegyet 7 percig keverjük, majd 17,05g H-Glu(OtBu)-His-OMe • 2 HCl 50 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá, és az elegyet trietilaminnal pH = 6,9 értékre lúgosítjuk. Az ele-45 gyet 3 napon át 0 C°-on keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 150 ml etilacetát-víz elegyben felvesszük. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, szárítjuk, 100 ml végtérfogatra bepároljuk, és 0 C°-on tároljuk. A 50 kivált kristályos anyagot leszűrjük. 69—71 C°-on olvadó Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-OMe-t kapunk. Rf = 0,63 (szilikagél-lemezen, 4:1:1 arányú butanol-ecetsav-víz elegyben). Hozam: 72%. 55 2. Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 3,2 g (5,45 mmól) fenti metilészter 60 ml metanollal készített oldatához 3,7 ml hidrazinhidrátot adunk. Az elegyet 5 órán át szobahőmérsékleten 60 keverjük, majd a metanolt vákuumban lepároljuk, és a maradékot vízzel eldörzsöljük. A terméket szárítás után azonnal feldolgozzuk. A kapott Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 R f -értéke 0,37 (szilikagél-lemezen, 10:4:5 arányú amilalkohol-izopro-65 panol-víz elegyben). Hozam: 90%. 4
