169157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszichofarmakológiai hatású peptidek előállítására
21 169157 22 X 8 ioncserélő gyantát adunk. Amikor az oldat pH-ja eléri a 4—5 értéket, az ioncserélő gyantát kiszűrjük, és a szűrletet liofilizáljuk. A terméket ellenáramú megosztással tisztítjuk. A következő peptideket kapjuk: H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Phe-OH • HAc H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Phe-NH2 • HAc H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Phe-N(CH3 ) 2 • HAc H-Met-Glu-His-Phe-Arg-Phe-OMe • HAc H-Val-Glu-His-Phe-Arg-Phe-OH • HAc H-Ala-Glu-His-Phe-Arg-Phe-OH • HAc dezamino-Met-Glu-His-Phe•Arg-Phe-OH • HAc Rf = 0,22 Rf = 0,27 Rf = 0,29 Rf = 0,33 Rf = 0,21 Rf = 0,21 Rf = 0,26 10 15 20 Az Rf -értékeket 4: 0,75 : 0,25 : 1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben határoztuk meg, szilikagél-lemezen. 5. példa A fenilalanil-részen adott esetben szubsztituált A-Glu-His-Phe-Lys-Pheáltalános képletű vegyületek előállítása HAc-sóként (A = D-Met, (3-Ala vagy dezamino-Met-csoport) la) Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc)-Phe-származékok 1,17 g, a B) példa 2. lépésében előállított Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 20 ml dimetilformamiddal készített, 0 C°-os oldatához 3 ml 2 n tetrahidrofurános sósavoldatot adunk. Az oldatot -20 C°-ra hűtjük, 0,27 ml izoamilnitritet adunk hozzá, majd 7 percig keverjük. Ezután az elegyhez 3 mmól, az M) példa 2., 3., 4. vagy 5. lépése szerint előállított H-Phe-Lys(Boc)-Phe-származékot adunk, és az elegyet trietanolaminnal pH = 7,3 értékre lúgosítjuk. Az elegyet 70 órán át 0 C°-on keverjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetátban felvesszük. Az oldatot vízzel mossuk, és szárazra pároljuk. A maradék a további feldolgozás szempontjából megfelelő tisztasági fokkal rendelkezik. A fenti eljárással a következő vegyületeket állítjuk elő: Az Rf-értékeket 4 :0,75 :0,25 :1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben határoztuk meg, szilikagél-lemezen. lb) Ha a fenti eljárásban Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 helyett a D) példa 2. lépésében előállított Boc-|3-Ala-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 -ból indulunk ki, Boc-|3-Ala-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc)-Phe-OH-t kapunk, Rf = 0,42 (a fenti adszorbens-oldószer-rendszerrel). le) Ha az a) pontban leírt eljárásban Boc-D-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 helyett az F) példa 3. lépésében előállított dezamino-Met-Glu(OtBu)-His-N2 H 3 -ból indulunk ki, a következő vegyületeket kapjuk: dezamino-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc)--Phe-OH, dezamino-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc> -Phe-OMe, dezamino-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc)-Phe-NH2 , dezamino-Met-Glu(OtBu)-His-Phe-Lys(Boc> -Phe-0(CH2 ) 3 -C 6 H 5 . 25 2. A védőcsoport lehasítása Az 1. lépésben kapott peptidek védőcsoportjait a 4. példa 2. lépésében ismertetett eljárással hasítjuk le. A következő peptideket kapjuk: 30 H-D-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OH • HAc Rf = 0,21 H-D-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OMe • HAc Rf = 0,30 35 H-D-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-NH2 • HAc Rf = 0,24 H-D-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-0(CH2 ) 3 -C 6 H 5 • HAc Rf = 0,33 H-0-Äla-Glu-His-Phe-Lys-40 -Phe-OH • HAc Rf = 0,20 dezamino-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OH • HAc Rf = 0,25 dezamino-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-OMe • HAc Rf = 0,36 45 dezamino-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-NH2 • HAc Rf = 0,29 dezamino-Met-Glu-His-Phe-Lys-Phe-0(CH2 ) 3 -C 6 H 5 • HAc Rf = 0,38 50 Az Rf -értékeket 4 :0,75 :0,25 : 1 arányú butanol-piridin-ecetsav-víz elegyben határoztuk meg, szilikagél-lemezen. Boc-D-Met -Lys(Boc) Boc-D-Met -Lys(Boc) Boc-D-Met -Lys(Boc) Boc-D-Met -Lys(Boc) Glu(OtBu)-His-Phe Phe-OH Glu(OtBu)-His-Phe-Phe-OMe Glu(OtBu)-His-Phe-Phe-NH2 Glu(OtBu)-His-Phe-Phe-0(CH2 ) 3 C 6 H 5 Rf = 0,44 Rf = 0,62 Rf = 0,50 Rf = 0,67 55 6. példa A-Glu(X)-His-Phe-Lys-Y • HAc általános képletű vegyületek (X = OH vagy NH2 Y = II. általános képletű csoport A = Met, dezamino-Met, |3-Ala, Vál vagy Ala-csoport 60 65 Az A—G) példák szerint előállított peptid-hidrazidokat az 1. példa a) lépésében leírt módon aziddá 11
