169156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vazopresszin 1-5 fragmentjét tartalmazó, pszichofarmakológiailag hatásos peptidek előállítására

3 169156 4 bad aminocsoportokkal és védett egyéb reakcióképes csoportokkal rendelkezik. Az átalakítást kondenzálószer jelenlétében hajtjuk végre. b) Aktivált karboxil-csoporttal és adott esetben védett egyéb reakcióképes csoportokkal rendelkező 5 vegyületet (aminosavat vagy pepiidet) szabad aminő-csoporttal és védett egyéb reakcióképes csoportokkal rendelkező aminosavval vagy pepiiddel kon* denzálunk. c) Szabad karboxil-csoporttal és védett egyéb 10 reakcióképes csoportokkal rendelkező vegyületet (aminosavat vagy pepiidet) aktivált amino-csoporttal és adott esetben védett egyéb csoportokkal rendelkező aminosavval vagy peptiddel reagáltatunk. 15 A karboxil-csoportot például úgy aktiválhatjuk, hogy a karboxil-csoportot savhalogenid-csoporttá, azid-csoporttá, anhidriddé, imidazoliddé vagy aktivált észter-csoporttá, így N-hidroxi-szukcinimid-észterré vagy p-nitro-fenilészterré alakítjuk át. 20 Az amino-csoportot aktiválás céljából foszfit-amiddá alakíthatjuk át, vagy a „foszfor-azo"-eljárás szerint aktiválhatjuk. A fent ismertetett kondenzációs reakciókat például a hagyományos eljárásokkal valósíthatjuk meg, 25 karbodiimid jelenlétében vagy azid-módszerrel, vegyes anhidridet alkalmazó eljárással, vagy aktivált észtereket használó módszerekkel (lásd: E. Schroder és K. Lübke: The Peptides I. kötet, Academic Press, 1965). A peptidszintézist továbbá Merrifield 30 szilárdfázisú eljárása szerint is megvalósíthatjuk tMerrifield: J. Am. Chem. Soc. 85, 2149 (1963)]. A kondenzációs reakcióban részt nem vevő reakcióképes csoportokat hidrolízissel vagy redukcióval könnyen eltávolítható védőcsoportok segítségével 35 óvhatjuk meg a reagálástól. A karboxil-csoportokát például metanollal, etanollal, terc-butanollal, benzilalkohollal vagy p-nitro-benzilalkohollal végzett észterezéssel vagy savamid-képzéssel védhetjük meg. Az amid-csoportot azonban igen nehéz karboxü- 40 -csoporttá visszaalakítani, így ezt a védőcsoportot előnyösen csak a kész pepiid C-terminális arninosavjában előforduló karboxil-csoport védésére használjuk. Ebben az esetben a peptidszintézis végtermékeként az (I) általános képletű vegyület amid- 45 ját kapjuk. Az amino-csoport védésére előnyösen savcsoportokat alkalmazunk, így alifás, aromás, aralifás vagy heterociklusos karbonsavak savcsoportjait, például az alábbi csoportokat r acetil-, benzoil-, piridin- 50 karbonil-, etoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonil-, benzolszulfonil- és p-toluolszulfonil-csoportot. Az aminokat adott esetben szubsztituált vagy szubsztituálatlan aril-csoportokkal (így benzil-, trifenil- 55 metil-, o-nitro-fenilszulfenü- vagy 2-benzoil-l-metil-vinil-csoporttal) is védhetjük. A cisztein merkapto-csoportját acilezéssel aralkilezéssel vagy alkilezéssel védhetjük. A merkapto-csoport védésére acil-csoportként acetil- vagy ben- 60 zoil-csoportot alkalmazhatunk, gyakran használt védőcsoport továbbá a terc-butil-, a benzil-, a p-nitrobenzil- és a tritil-csoport. A tiol-csoportot átmenetileg acetamidometil-csoporttal is megvédhetjük. Szükség esetén a tirozin hidroxil-csoportját is véd- 6S hetjük, ebben az esetben védőcsoportként célszerűen terc-butil-csoportot alkalmazunk. A védőcsoportokat a csoportok jellegétől függően egyidejűleg vagy több egymást követő ismert lépéssel távolíthatjuk el, a védőcsoportokat például trifluorecetsawal vagy hidrogénfluoriddal történő kezeléssel, katalizátor, így palládium jelenlétében enyhe körülmények között végzett hidrogénezéssel, vagy jégecetben végzett hidrogénbromidos kezeléssel hasíthatjuk le. Kívánt esetben az (I) általános képletű monomer peptideket a megfelelő (II) általános képletű dimerekké alakíthatjuk. Az átalakítás céljából a monomer merkapto-csoportjait oxidáljuk, és így diszulfid-hidat alakítunk ki. Az oxidációt a szokásos körülmények között valósíthatjuk meg, így kálium-ferrocianiddal, jóddal vagy etiljodiddal, vízben vagy folyékony ammóniában oldott levegővel vagy oxigénnel. Az oxidációt rendszerint olyan peptiddel hajtjuk végre, amely legalább egy szabad tiol-csoporttal rendelkezik, az S-védő csoport alkalmas megválasztása esetén azonban védett peptidet is oxidálhatunk. így például ha S-tritil-peptidet alkalmas oldószerben, például metanolban jóddal kezelünk, a tritil-csoport lehasad, és a keletkezett -SH csoport a reakcióelegyben azonnal diszulfid-híddá alakul át. Az (I) általános képletű monomer peptideket, illetve a (II) általános képletű dimereket önmagában ismert módon alakíthatjuk át a korábban ismertetett észterekké, amidokká vagy N-acil-származékokká. Az (I) általános képletű monomer peptidek és a (II) általános képletű dimerek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a peptideket gyógyászatilag alkalmazható savakkal, így foszforsawal, ecetsavval, maleinsawal, borkősavval vagy citromsawal reagáltatjuk. Miként már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek értékes pszichofar>makológiai hatásokkal rendelkeznek. Minthogy e vegyületek gátolják a feltételes reflex útján begyakorolt elkerülési reakciót, antidepresszáns szerekként alkalmazhatók, továbbá olyan mentális állapotok — így neurózis és szenilitás — kezelésére használhatók fel, ahol a szellemi teljesítmény növelésére van szükség. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületeket orálisan, parenterálisan vagy intranazálisan juttathatjuk a szervezetbe. A peptidekből célszerűen injektálható készítményeket állítunk elő. E célból a peptideket alkalmas vivőfolyadékban oldjuk, szüszpendáljuk vagy emuigeáljuk. Ha a szóban forgó peptideket alkalmas segédanyagokkal vagy töltőanyagokkal keverjük össze, orális adagolásra alkalmas készítményeket, így tablettákat, drazsékat vagy pilulákat állíthatunk elő. A peptideket adott esetben kúpok vagy aeroszolok formájában is bejuttathatjuk a szervezetbe. A találmány szerinti eljárással előállítható peptideket az adagolási formától függően 0,001 — 1 mg/testsúly kg napi dózisban adagolhatjuk. Igen értékesek a. szóban forgó peptidek felhasználásával előállított nyújtott hatású készítmények: ezek a peptidek és zselatin keverékét tartalmazzák. 2