169144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-nor- PGE2 és őGF2alfa-típusú vegyületek előállítására
17 169144 18 niléter 40 ml dimeíilszulfoxiddal készített oldatát adjuk. Az adagoló tölcsérből további 20 ml dimetilszulfoxidot juttatunk a rendszerbe, majd a kapott elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött barna elegyet jégfürdőn 5 hűtjük, és az elegyhez 200 ml vizet adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy ne melegedjék 25 C°-nál magasabb hőmérsékletre. A kapott oldatot 3x100 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot 50 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat 10 egyesítjük, és jégfürdőn 8,18 g (60 mmól) kálium-hidrogénszulfát 80 ml vízzel készített, hideg oldatával megsavanyítjuk. Az elegyet 3 x 75 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázisokat egyesítjük, 2x50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát 15 fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40 C°-on lepároljuk. A kapott 10,6 g olajos maradékot 150 írj vízmentes éterrel eldörzsöljük, majd a kivált szilárd mellékterméket kiszűrjük, és 150 ml éterrel mossuk. A szűrletet 20 egyesítjük a mosőfolyadékkal, majd bepároljuk, és a kapott 6,4 g olajos maradékot 500 g, savval kimosott szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként 40% etilacetátot tartalmazó Skellysolve B-t (izomer hexán-elegy) használunk fel. 25 Az eluátumot 200 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a frakciókat szilikagélen végzett vékonyréíegkromatografálással elemezzük. A kívánt terméket tartalmazó 10—20. frakciót egyesítjük és bepároljuk. Sáxga olaj formájában 3,97 g (75%) 2a,2b-dihomo- 30 -16-(m-trifluormetil-fenoxí)-17,18,19,20-tetranor-PGF2Ű-1 1,15-bisztetrahidropiranilétért kapunk. e) 2,18 g 2a,3b-dihomo-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF2cr l 1,15-bisztetrahidro- 35 pironiléter,, 5 ml tetrahidrofurán, 15 ml víz és 30 ml ecetsav elegyét 3 órán át 43 C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, äL elegyet acetonos szárazjég-fürdőn befagyasztjuk, majd szobahőmérséklet eléréséig liofilizáljuk. A 40 kapott olajos maradékot 200 g, savval kimosott szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 70% etilacetátot tartalmazó hexánt (1-22. frakció), majd acetont (23-26. frakció) használunk. Az eluátumot 200 ml-es frakciókba 45 gyűjtjük, és a frakciókat szilikagélen végzett vékonyrétegkromatografálással elemezzük. A 3—8. frakcióból olajos anyag formájában 0,61 g tetrahidropiraniléter-elegyet különítünk el. A 10-11. frakcióból 0,11 g, a 21-27. frakcióból pedig 0,3 g 50 nyers 2a,2b-dihomo-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF2cr t különítünk el olajos termék formájában. A 12—19. frakcióból halványsárga olaj formájában 0,63 g (39%) tiszta 2a,2b-dihomo-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-teira- 55 nor-PGFia-t különítünk el. Tömegspektrum csúcsértéke:. 759,3611 [a . C3 6H 62 SÍ4F 3 0 6 (M + -CH 3 , az alapvegyület tetra/trimetil-származéka) képlet alapján számított érték: 60 759,3575]. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 5 = 1,1-2,6 (széles m, 16H), 3,3-4,35 (széles m, 5H), 4,35 - 4,8 (széles sáv, 1H), 4,85 - 5,85 (széles sáv, 7H), 6,95 - 7,45 (m, 4H) ppm. 65 Infravörös spektrum sávjai (film): 3360, 2930, 2860, 1710, 1620, 1610, 1595, 1495, 1450, 1330, 1240, 1175, 1125, 1095, 1065, 1040, 970 és 700 cm"1 . 8. példa 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGE2a előállítása 1,78 g (2,72 mmól) 2a,2b-dihomo-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGF2Q: -ll,15-bisztetrahidropiraniléter 50 ml acetonnal készített oldatát jég és metanol keverékével hűtjük, és az oldathoz 2 ml Jones-reagenst (acetonos krómtrioxid-oldat, 5,34 mmól) krómtrioxid) adunk. Az elegyet 30 percig -20 C°-on keverjük, majd az elegyhez 2 ml izopropanolt adunk, és -20 C°-on további 10 percig keverjük. Az elegyet 200 ml vízzel hígítjuk és 3 x 90 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, 50 ml vízzel és 50 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson, 40 C°-on lepároljuk. Az olajos maradék mintáját szilikagélen vékonyrétegkromatográfiás úton elemezzük. Az elemzés szerint az oxidáció teljes mértékben lezajlott. Az olajos maradékot 5 ml tetrahidrofurán, 15 ml víz és 30 ml ecetsav elegyéhez adjuk, és az elegyet 3 órán át 45 C°-on tartjuk. Az elegyet 50 ml vízzel hígítjuk, majd acetonos szárazjég-fürdő ben befagyasztjuk, és szobahőmérséklet eléréséig liofilizáljuk. Az olajos maradékot 75 g, savval kimosott szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 70% etilacetátot taitalmazó hexánt használunk. Az eluátumot 40 ml-es frakciókba gyűjtjük, és az egyes frakciókat szilikagélen végzett vékony iétegkromatográfiás vizsgálattal elemezzük. A 4—7. frakcióból olajos anyag formájában 325 mg tetrahidropiraniléter-elegyet különítünk el, míg a 8-17. frakcióból olajos termék formájában 0,92 g nyers 2a,2b-dihomo-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGE2 a-t kapunk. Ezt a nyers terméket 50 g, savval kimosott szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 50% etilacetátot tartalmazó hexánt (1—32. frakció) és acetont (33—38. frakció) használunk. Az eluátumot 40 ml-es frakciókba gyűjtjük, és a frakciókat a korábban ismertetett módon elemezzük. A 14—19. frakcióból 0,32 g olajos ányagnt különítünk el, amely a kívánt termék mellett egy kevésbé poláros szennyezőanyagot is tartalmaz. A 20—32. frakcióból halványsárga olaj formájában 0,39 g (30%) tiszta 2a,2b-dihomo-16-(m-trifluormetil-fenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGE2ű különítünk el. A 35—38. frakcióból 0,16 g olajos anyagot különítünk el, amely a kívánt termék mellett egy polárosabb szennyezőanyagot is tartalmaz. Tömegspektrum csúcsértéke: 700,3242 [aC3 4Hs5Si 3 F 3 0 6 (a termék trisz/trimetilszilil/-származéka) képlet alapján számított érték: 700,3258]. NMR-spektrum sávjai (CDC13 ): 5'= 1,08-2,8 (széles m, 16H), 3,4-4,25 (széles m, 4H), 9
