169144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-nor- PGE2 és őGF2alfa-típusú vegyületek előállítására

9 169144 10 spektrumfelvételhez hígítatlan mintákat használtunk fel. A vegyületek tömegspektrumait Atlas CH—4 tömegspektrométeren vettük fel, TO-4 forrás jelenlétében (ionizációs potenciál: 70 eV). 5 A vegyületek NMR-spektrumait Varian A-60 spektrofotométeren vettük fel. Oldószerként deuterokloroformot vagy egyéb megfelelő oldószert használtunk. A sávokat tetrametilszilán belső standardhoz viszonyítottuk. 10 A) példa 3a-Benzoiloxi-2j3-formil-5a-hidroxi-la-ciklopentánecetsav-7-lakton 15 75 g balraforgató 3a-hidroxi-5a-hidroxi4-jód-2|3--metoximetil-la-ciklopentán-ecetsav-7-lakton [E. J. Corey és munkatársai: J Am- Chem. Soc. 92, 297. (1970)] és 135 ml vízmentes piridin elegyéhez nit- 20 rogénatmoszférában 30,4 ml benzoilkloridot adunk. Az adagolás közben az elegy hőmérsékletét külső hűtéssel 2C—40 C°-on tartjuk. Az adagolás után az elegyet 30 percig keverjük, majd körülbelül 250 ml toluolt adunk hozzá, és csökkentett nyomáson 25 bepároljuk. A maradékot 1 liter etilacetában oldjuk., Az etiíacetátos oldatot 10%-os, vizes kénsavoldattal, telített, vizes nátriumklorid-oldattal, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium- 30 szulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 95 g (95%) olajos maradékot kristályosítjuk. 84-86 C°-on olvadó 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-4-jód-2ö-metoximetil-la-ciklopentán-ecetsav-7-laktont kapunk, (a)D = +7° (kloroformban). 35 Infravörös spektrum sávjai: 1768, 1722, 1600, 1570, 1490, 1275, 1265, 1180, 1125, 1090, 1060, 1030 és- 710 cm-1. NMR-spektrum sávjai: 0 = 2,1-3,45, 3,3, 3,58, 4,38, 5,12, 7,18-7,58 és 7,83 - 8,05. 40 A jódatomot a következőképpen hasítjuk le: 60 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-4-jód-2j3-metoximetil-la-ciklopentán-ecetsay-7-lakton 240 ml vízmentes benzollal készített oldatához körülbelül 60 mg 2,2'-azo-bisz-2-metil-propionitrilt adunk. A reakció- 45 elegyet 15C°-ra hűtjük, és 75 g tributil-ónhidrid 600 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá keverés közben, olyan ütemben, hogy a réakcióelegy hőmérséklete 25 C° körüli érték maradjon. Amikor a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok 50 alapján végetért, az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, az olajos maradékhoz 600 ml Skellysolve B-t (izomer hexán-elegy) és 600 ml vizet adunk, és 30 percig keverjük. A terméket tartalmazó vizes fázist elkülönítjük, és 450 ni etilace- 55 tatot és a vizes fázis telítéséhez szükséges mennyiségű szilárd nátriumkloridot adunk hozzá. A terméket tartalmazó etiíacetátos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. 39 g (93%) olajos 3a-ben- 60 zoiloxi-5a-hidroxi-20-metoximetil-la-ciklopentán-ecetsav-7-laktont kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának fizikai állandói a következők: (a)D

= -99° (kloroformban), infravörös spektrum sávjai: 1775, 1715, 1600, 1585, 1490, 1315, 1275. 65 1180, 1110, 1070, 1025 és 715 cm"-1, NMR-spektrum sávjai: 6=2,5-3,0, 3,25, 3,34, 4,84-5,17, 5,17 - 5,4, 7,1 - 7,5 és 7,8 - 8,05, tömegspektrum sávjai: 290, 168, 105, 77. A 2|3-metoximetil-csoportot a következőképpen alakítjuk hidroximetil-csoporttá: 20 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2j3-metoximetil-la-ciklopentán-ecetsav-7 -lakton 320 ml diklórmetánnal készített, hideg. (0,5 C°-os) oldatába nitrogénatmoszférában, erélyes keverés közben, 50 perc alatt 24,8 ml bóríri bromid 320 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. Az adagolás alatt az elegyet 0-5 C°-on tartjuk. Az adagolás után az elegyet 1 órán át hűtés-közben keverjük, majd amikor a reakció a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok alapján végetért, a reakcióelegyhez óvatosan 78 g nátriumkarbonát-monohidrát 200 ml /ízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 10—15 percig 0—5 C°-on keverjük, a vizest fázist elválasztjuk, majd nátriumkloriddal telítjük, etilacetáttal kirázzuk, és a szerves fázist elválasztjuk. A vizes fázist ismét etilacetáttal extraháljuk. Az etiíacetátos oldatokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 18,1 g (95%) olajos 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2|3-hidroximetil-la-ciklopentán-ecetsav-7-laktont kapunk. A termék analitikai tisztaságú mintájának fizikai állandói a következők: op.: 116-118 C°, (a)D

= -80° (kloroformban), infravörös spektrum sávjai: 3460, 1735, 1708, 1600, 1580, 1490, 1325, 1315, 1280, 1205, 1115, 1090, 1070, 1035, 1025, 730 és 720 cm"

1, NMR-spektrum sávjai: 6 = 2,1 - 3,0, 3,58, 4,83 - 5,12, 5,2 - 5,45, 7,15 - 7,55 és 7,8 - 8,0. A 2ß-formil-vegyületet a következőképpen állítjuk elő: 250 ml diklórmetán, 10,5 g krómtrioxid és .16,5 ml piridin 0 C°-os elegyéhez keverés közben hozzáadjuk 5,0 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2/3-hidroximetil-la-ciklopentán-ecetsav-7-lakton 50 ml diklórmetánnal készített, hideg oldatát. Az elegyet 7 percig keverjük, majd a kapott, 3a-benzoiloxi-2(3--formil-5a-hi droxi-1 a-ciklo peníán-ece tsav-7-laktont tartalmazó elegyet közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben. 1. példa 3a-Benzoiloxi-5a-hi droxi-2j3-(3-oxo-4-fenoxi-1--transz-butenil)-la-ciklopentán-ecetsav-7-lakton a) A dimetil-3-fenoxi-acetonil-foszfonát reagenst a következőképpen állítjuk elő: 75 g dimetil-metilfoszfonát 700 ml tetrahidrofuránnal készített, -75 C°-os oldatához nitrogénatmoszférában 400 ml 1,6 mólos hexános n-butil-lítium-oldatot adunk. Az adagolás alatt a reakcióelegyet -55 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet 10 percig keverjük, majd lassú ütemben, — 55 C°-riál alacsonyabb hőmérsékleten 44 g fenoxiacetilkloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át —75 C°-on, majd 16 órán át körülbelül 25 C°-on keverjük, ezután ecetsavval megsavanyítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietiléter 5