169144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-nor- PGE2 és őGF2alfa-típusú vegyületek előállítására
11 169144 12 és víz között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. 82 g dimetil-3-fenoxiacetonil-foszfonátot kapunk. Szilikagéles kromatografálás után analitikai tisztaságú terméket kapunk, amelynek NMR-spektrumában a következő sávok jelennek meg: 7,4 — 6,7 (multiplett), 4,78 (szingulett), 4,8 (szingulett), 4,6 (szingulett) és 3,4 - 3,04 (dublett). b) 9,3 g így kapott dimetil-3-fenoxiacetonil-foszfonátot kis részletekben 1,75 g 50%-os nátriumhidrid-diszperzió 250 ml tetrahidrofuránnal készített, hideg (5 C°-os) elegyéhez adunk, és a kapott elegyet 1,5 órán át körülbelül 25 C°-on keverjük. c) Az így kapott elegyhez hozzáadjuk az A) példa szerint előállított, 3a-benzoiloxi-2j3-formil-5a-hidroxi-1 a-ciklopentán-ecetsav-7-laktont tartalmazó hideg oldatot, és a kapott elegyet körülbelül 1,6 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 3 ml ecetsavat adunk, és csökkentett nyoniáson bepároljuk. A maradékot 500 ml etilacetátban oldjuk, az etilacetátos oldatot vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal többször mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat alapján kiindulási anyagot és szennyezést nem tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,7 g (23%) 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2/3-(3-oxo-4-fenoxi-l-transz-butenil)-la-ciklopentán-ecetsav-7-laktont kapunk. NMR-spektrum sávjai: 5 = 5,0 — 8,2 és 4,7 (szingulett). 2. példa 3a-Benzoiloxi-5a-hidroxi-2j3-(3a-hidroxi-4--fenoxi-1 -transz-butenü)-l a-ciklopentán-ecetsav-7-lakton 4,4 g cinkklorid és 35 ml 1,2-dimetoxi-etán hideg (0 C°-os) elegyéhez részletekben, nitrogénatmoszférában 1,05 g nátriumbórhidridet adunk. A reakcióelegyet 20 órán át körülbelül 25 C°-on keverjük, majd az elegyet —20C°-ra hűtjük, és 2,6 g 3 a - benzoil oxi- 5a-hidroxi-2j3-( 3-oxo-4-fenoxi-1 -transz-butenil)-la-ciklopentán-ecetsav-7-lakton 10 ml 1,2--dimetoxietánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 6 órán át -20 C°-on és 30 percig 25 C°-on keverjük, ezután ismét -20 C°-ra hűtjük, és 5 ml vizet csepegtetünk bele. Az elegyet 100 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal és etilacetáttal összerázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 :1 arányú etilacetát-Skellysolve B elegyet használunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint sem kiindulási anyagot, sem szennyezést nem tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 1,1 g (42%) 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2/3-(3a-hidroxi-4-fenoxi-l-transz-butenil)-la-ciklopentán-ecetsav-7-laktont kapunk. NMR-spektrum sávjai: 5 = 6,6-8,0, 5,52-5,87 és 3,83. A további frakciókból 0,8 g polárosabb 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-20-(3j3-hidroxi-4-fenoxi-l-transz-butenil)-la-ciklopentán-ecetsav-7-laktont különítünk el. NMR-spektrum sávjai: 6 = 6,6 - 8,0, 5,52 - 5,87 és 3,83. 3. példa 3a,5a-Dihidroxi-2/3-(3a-hidroxi-4-fenoxi-1 --transz-butenil)-la-ciklopentán-acetaldehid-5 -7-laktol-bisztetrahidropiraniléter a) 1,35 g 3a-benzoiloxi-5a-hidroxi-2|3-(3a-hidroxi- 4 - f e n o x i -1 -transz-butenil)-1 a-ciklopentán-ecetsav-7--lakton 22 ml vízmentes metanollal készített olda-10 tát 0,48 g káliumkarbonát jelenlétében 1 órán át körülbelül 25 C°-on keverjük. Az elegyhez 15 ml kloroformot adunk, és az pldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot 70 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 0,5 g káliumhidrogén-15 szulfát 10 ml vízzel készített oldatával, majd telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és bepároljuk. A maradékot Skellysolve B-vel többször mossuk, és szárítjuk. 0,4 g (40%) 3a,5a-dihidroxi-2/3-(3a-hidroxi-4-fenoxi-1 -transz-butenil)-1 a-ciklopen-20 tán-ecetsav-7-laktont kapunk. b) Az így kapott terméket 10 ml diklórmetánban, körülbelül 0,03 g piridin-hidroklorid jelenlétében 0,8 ml dihidropiránnal reagáltatjuk. Körülbelül 2,5 óra elteltével a reakcióelegyet szűrjük, és a 25 szűrletet bepároljuk. 0,6 g (96%) 3a,5a-dihidroxi-2j3-(3a-hidroxi-4-fenoxi-l-transz-buteníl)-la-ciklopentán-ecetsav-7-lakton-bisztetrahidropiraniíétert kapunk, amelynek infravörös abszorpciós spektrumában 3300 cm-1 -értéknél hidroxil-sáv nem észlel-30 hető. c) 0,6 g 3a,5a-dihidroxi-2|3-(3a-hidroxi-4-fenoxi-l-transz-butenil)-la-ciklopentán-ecetsav-7-lakton-bisztetrahidropiraniléter 8 ml toluollal készített, —78 C°-os oldatához keverés közben 4,8 ml 10%-os 35 toluolos diizobutil-alumíniumhidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 0,5 órán át -78 C°-on keverjük, majd a reakcióelegyet óvatosan 3 ml tetrahidrofurán és 1 ml víz elegy ével hígítjuk. Az elegyet 25 C°-ra hagyjuk melegedni, majd szűrjük, 40 a szűrletet telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 0,33 g (60%) terméket kapunk, a- és j3-izomerek formájában. A termék infravörös abszorpciós spektrumában 3300 cm"1 -nél erős sáv jelenik meg. 4. példa 2a,2b-Dihomo-16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-50 -PGF2a-ll,15-bisztetrahidropiraniléter előállítása 1,91 g 57%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzió és 100 ml vízmentes dimetilszulfoxid elegyét 55 1,5 órán át nitrogén-atmoszférában 60C°-on keverjük, majd a képződött barna oldatot vízfürdőn 20 C°-ra hűtjük. Az oldathoz egyetlsn részletben 10,8 g (6-karboxi-hexil)-trifenil-foszfónium-brormdot adunk, ekkor az elegy 25 C°-ra melegedik. Az 60 oldatot 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 perc alatt 9,1 mmól 3a,5a-dihidroxi-2/3--( 3 a - h i d r o x i - 4-fenoxi-transz-1-butenil)-1 a-ciklopentánacetaldehid-7-laktol-bisztetrahidropiraniléter 50 ml vízmentes dimetilszulfoxiddal készített olda-65 tát adjuk hozzá. Az elegy hőmérséklete 28 C°-ra 6
