169144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-nor- PGE2 és őGF2alfa-típusú vegyületek előállítására
169144 mértékben váltanak ki nem-kívánt mellékhatásokat, mint az ismert prosztaglandin-származékok. Az (I) általános képletű új prosztaglandin-vegyületeket, nyújtott hatásuk következtében, az ismert prosztaglandin-származákokénál kisebb dózisban, illetve ritkábban adagolhatjuk. Az (I) általános képletű új vegyületek sima izmokra gyakorolt hatását izolált egér-vastagbélen 8 mértük. A vegyületek aktivitási adatait a PGEj aktivitásának százalékában kifejezve az 1. táblázatban közöljük. Az (I) általános képletű új vegyületek terhességmegelőző hatását hörcsögökön vizsgáltuk. A vegyületek dózisát (jug/állat egységekben kifejezve) és a százalékos védőhatást szintén az 1. táblázatban ismertetjük. 1. táblázat 1 1 Sima izmokra Vegyület gyakorolt hatás a Terhességmegelőző hatás PGEi aktivitásának dózis %-os védőhatás %-ában 2a,2b-Dihomo-l 6-fenoxi-100-320 1 100 -17,18,19,20-tetranor-PGE2 10 50 83 100 2a,2b-Dihomo-16-fenoxi-32-100 0,5 50 -17,18,19,20-tetranor-PGF2< j t 1,0 10 50 100 100 100 2a,2b-Dihomo-16-(m-trifluor-32-100 50 100 metil-fenoxi)-l 7,18,19,20-1000 100 -tetranor-PGE2 2a,2b-Dihomo-l 6-(m-trifluor-0,32-1,0 50 100 metil-fenoxi)-17,18,19,20-1000 100 -tetranor-PGF2a Az (I) általános képletű új prosztaglandin-vegyületeket - ahol R, D és M jelentése a fenti - a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő: (1) valamely (II) általános képletű optikailag aktív vagy racém vegyület - ahol R jelentése a fenti, THP tetrahidropiranil-csoportot jelent, és M" 35 40 jelentése C vagy ^OTHP OTHP csoport — oxo-csoportját redukálószerrel, előnyösen di-izobutil-alumíniumhidriddel hidroxil-csoporttá redukáljuk, (2) a kapott (III) általános képletű vegyületet -ahol THP, M", és R jelentése a fenti- égy (6 -karboxi-hexil)-trifenil-foszfónium-halogenidből erős bázissal képezett anionnal alkilezzük a Wittig-reakció körülményei között, (3) a kapott (IV) általános képletű vegyület -ahol THP, M" és R jelentése a fenti- 9-es helyzetű hidroxil-csoportját kívánt esetben kénsav-krómtrioxid-eleggyel oxidáljuk, és (4) a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek tetrahidropiraniloxi-védőcsoportjait hidrolízissel lehasítjuk. A (II) általános képletű vegyületek redukcióját előnyösen -60 C° és -70 C° közötti hőmérsékleten végezzük. 45 50 55 60 65 A (III) általános képletű vegyületeket nátrium-dimetil-szulfinil-karbamid jelenlétében reagáltatjuk egy (6-karboxi-hexil)-trifenil-foszfóniumhalogeniddel. A reakciót előnyösen 25 C°-on végezzük. A foszfónium-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy w-bróm-kapronsavat trifenil-foszfmnal reagáltatunk. Az utóbbi lépésben kapott (IV) általános képletű vegyületeket kívánt esetben közvetlenül hidrolízisnek vetjük alá. Ekkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol D jelentése (b) képletű csoport, M és R jelentése pedig a fenti. A hidrolízist például sósavas metanollal vagy ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel végezhetjük, 40-55 C°-on. Kívánt esetben a (IV) általános képletű vegyületek 9-es helyzetű hidroxil-csoportját kénsav-krómtrioxid eleggyel oxidáljuk, majd a tetrahidropirán-védőcsoportokat a fent ismertetett módon lehasítjuk. Ekkor olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol D jelentése (a) képletű csoport, M és R jelentése pedig a fenti. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az A) példában, az 1. és 2. példában, valamint a 3. példa a) és b) lépéseiben a kiindulási anyag előállítását, míg a további példákban a közbenső termékek és a végtermékek előállítását írjuk le. A vegyületek infravörös abszorpciós spektrumait Perkin—Elmer 421 típusú infravörös spektrofotométeren vettük fel. Ha egyebet nem közlünk, a 4
