169144. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenoxi-nor- PGE2 és őGF2alfa-típusú vegyületek előállítására
5 169144 6 A prosztaglandin-vegyületek fokozzák a véráramlást az emlősök veséjében, és/ így növelik a vizelet térfogatát és elektrolit-tartalmát. Ennek megfelelően a prosztaglandin-vegyületeket a vese-elégtelenségek, elsősorban a súlyosan csökkent vese-vérellá- 5 tás, például a hepatorenális állapot kezelésére, vagy az átültetett vese korai kivetésének megelőzésére használhatjuk fel. E vegyületek diuretikus hatása igen nagymértékű a túlzott vagy csökkent antidiuretikus hormon-kiválasztás (vasopressiri-kiválasz- 10 tás) esetén. Anephrikus állapotban különösen előnyösen érvényesül a prosztaglandin-vegyületek vasopressin-aktivitása. A prosztaglandin-vegyületeket továbbá például a felületi égések következtében beálló ödéma, valamint a sokkos állapotok kezeié- 15 sere alkalmazhatjuk. E gyógyászati célra a vegyületeket kezdetben 10 - 1000 Mg/testsúly kg dózisban, intravénás injekció formájában, vagy a kívánt hatás eléréséig 0,1-20 Mg/testsúly kg/perc dózisban, intravénás infúzió formájában adagoljuk, majd a keze- 20 lést napi 0,05 - 2 mg/testsúly kg-os intravénás, intramuszkuláris vagy szubkután dózisokkal folytatjuk. A prosztaglandin-vegyületeket előnyösen alkal- 25 mázhatjuk Oxitocin helyett terhes emlősök (ember, tehén, juh, sertés stb.) szülésének megindítására a szülés várható idején, valamint a méhen belül elhalt magzat eltávolítására körülbelül 20 héttel a szülés várható ideje előtt. A hatóanyagot intravénás 30 infúzió formájában 0,01 - 50 /ug/testsúly kg/perc sebességgel adagolhatjuk, és az adagolást közvetlenül a magzat kivetése előtt állítjuk le. E vegyületeket különösen előnyösen alkalmazhatjuk a szülés megindítására egy vagy több hetes túlhórdás esetén, 35 illetve akkor, ha a szülés a burok megrepedése után 12—60 órával sem indult meg. A hatóanyagokat orálisan is beadhatjuk. A prosztaglandin-vegyületeket előnyösen alkal- 4 0 mázhatjuk ivarérett nőstény emlősök (például majmok, patkányok, nyulak, kutyák és szarvasmarhák) valamint emberek ovulációs ciklusának szabályozására. Az „ivarérett" megjelölésen olyan nőstény emlősöket értünk, amelyek szaporodásra már képe- 45 sek, és rendszeres ovulációjuk még nem fejeződött be. E gyógyászati célra a vegyületeket előnyösen szisztemikusan, napi 0,01 - 20 mg/testsúly kg dózisban adagoljuk. Az adagolást előnyösen körülbelül az ovuláció idején kezdjük, és a menstruáció vár- 50 ható napján fejezzük be. A hatóanyagot intravaginálisan vagy intrauterálisan is adagolhatjuk. A fenti dózisban a hatóanyag az emlősök terhességének első harmadában a magzat vagy embrió kivetésére is felhasználható. 55 Amint már korábban közöltük, a prosztaglandin-vegyületek nagymértékben gátolják az epinefrinnel kiváltott szabad zsírsav-termelést. E vegyületeket tehát előnyösen alkalmazhatjuk a kísérletes gyógyá- 60 szatban emlősök (például ember, nyúl, patkány) túl magas lipoidszintjével összefüggő megbetegedések (cukorbaj, érelmeszesedés, hipertireoidizmus stb.) in vitro és in vivo körülmények közötti vizsgálatára. 65 A prosztaglandin-vegyületek jelentősen fokozzák az emlősök epidermisz- és keratin-termelését. Énnek következtében a hatóanyagokat sérült bőrfelületek (például égési sérülések, vágott vagy zúzott sebek, sebészeti beavatkozáskor keletkező sérülések) gyógyulásának és regenerálódásának fokozására használhatjuk fel. E vegyületeket különösen előnyösen alkalmazhatjuk az átültetett bőrszövetek megtapadásának és növekedésének elősegítésére, elsősorban az ún. Davis-bőrszövetek átültetésekor, amelyeket a bőrmentes felületen kívánunk elszaporítani. A fenti gyógyászati célra előnyösen helyileg alkalmazható készítmény, például aeroszol-permet, mikronizált por-permet, izotóniás vizes oldat, kenőcs, krém vagy balzsam formájában visszük fel a hatóanyagot a kezelendő felületre. A készítmények előállításához gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokat használunk fel. Egyes esetekben — például ha az égés helyén a bőr nagyobb mennyiségű folyadékot veszített, vagy ha nagyobb bőrfelület pótlására van szükség- a hatóanyagot szisztemikus úton, például intravénás injekció formájában vagy infúzióként juttathatjuk a szervezetbe. Az utóbbi kezelés során az injekciós vagy infúziós oldathoz egyéb komponenseket is adhatunk, vagy a kezeléssel párhuzamosan vér- vagy plazma-infúziót is végezhetünk. A hatóanyagot továbbá a sérülés helyéhez közel intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában is beadhatjuk, ezen kívül orális, szublingvális, bukkális, rektális vagy intravaginális készítményeket is alkalmazhatunk. A hatóanyagot a kezelendő egyed testsúlyától, korától, egészségi állapotától, és a beadás módjától függően különböző dózisokban adjuk be. Helyi kezelés céljából a prosztaglandin-vegyületeket ismert antibiotikumokkal, például gentamicinnel, neomicinnel, polimixin B-vel, bacitracinnal, spectinomicinnel és oxitetraciklinnel, egyéb antibakteriális hatóanyagokkal, például mafenid-hidrokloriddal, szulfadiazinnal, furazóliumkloriddal és nitrofurazonnal, valamint kortikoszteroidokkal, például hidrokortizonnal, prednizolonnal, metilprednizolonnal és fluprednizolonnal együtt is felhasználhatjuk. Ezeket az adalékanyagokat a szokásos dózisban adagoljuk. A találmány szerint előállítható új (I) általános képletű vegyületek az ismert prosztaglandin-vegyületekéhez hasonló hatással rendelkeznek. Az ismert prosztaglandin-vegyületek még kis dózisban is igen sokféle biológiai hatást fejtenek ki. így például a PGEt és PGE 2 vérnyomáscsökkentő és sima izom-mozgást fokozó hatással rendelkezik, és ugyanakkor antilipolitikus hatást is fejt ki. Az ismert prosztaglandin-vegyületek hátrányos tulajdonsága, hogy hatásidejük sok esetben túl rövid. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű új prosztaglandin-vegyületek az ismert prosztaglandin-származékokénál lényegesen specifikusabb hatással rendelkeznek, és aktivitásukat hosszú időn át megtartják. Ennek megfelelően az új - prosztaglandin-vegyületeket a gyógyászat legalább egy területén lényegesen előnyösebben alkalmazhatjuk, mint az ismert származékokat. Az új prosztaglandin-vegyületek ugyanis lényegesen specifikusabb aktivitással rendelkeznek, és sokkal kisebb 3
